Регулирующая функция ндс: Раздел 5. НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ЮРИДИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ ЛИЦ (БАЗОВЫЙ КУРС) / КонсультантПлюс

Содержание

Раздел 5. НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ЮРИДИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ ЛИЦ (БАЗОВЫЙ КУРС) / КонсультантПлюс

Раздел 5. НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ЮРИДИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ ЛИЦ

(БАЗОВЫЙ КУРС)

Тема 1. Налоги в экономической системе общества

Понятие налога и сбора. Экономическая сущность. Классификация. Функции налогообложения: фискальная, распределительная, регулирующая, контрольная. Принципы налогообложения.

Налоговая политика государства. Понятие, сущность. Роль налогов в формировании финансов государства, регулирования экономики, реализации социальной политики и других функций государства.

Тема 2. Система налогов в Российской Федерации

Налоговая система РФ, ее структура и принципы построения.

Налоговое законодательство и иные правовые акты о налогах. Налоговый кодекс Российской Федерации (часть первая).

Виды налогов и сборов: федеральные, региональные, местные.

Общие условия установления налогов. Особенности введения, изменения и отмены федеральных, региональных и местных налогов.

Тема 3. Субъекты налоговых отношений

Налогоплательщики. Признаки, определяющие отнесение организаций и физических лиц к категории налогоплательщиков. Права и обязанности налогоплательщиков.

Налоговые агенты. Права и обязанности налоговых агентов.

Представители налогоплательщиков. Их полномочия, права и обязанности.

Налоговые органы и органы, осуществляющие налоговый контроль: налоговая служба, таможенный комитет, налоговая полиция, органы исполнительной власти, местного самоуправления и иные уполномоченные ими органы, осуществляющие контроль за уплатой налогов. Права, обязанности и ответственность налоговых органов и их должностных лиц.

Тема 4. Налоговое обязательство и его исполнение

Налоговое обязательство. Условия его возникновения. Налоговый период.

Исчисление налога. Объект налогообложения, налоговая база, налоговая ставка, налоговые льготы.

Сроки и порядок уплаты налогов. Меры обеспечения исполнения налогового обязательства.

Тема 5. Налоговые правонарушения и ответственность

за их совершение

Виды налоговых правонарушений.

Условия привлечения к ответственности за совершение налоговых правонарушений.

Виды ответственности за совершение налоговых правонарушений: экономическая (финансовая), административная, уголовная. Налоговые санкции.

Производство по делам о налоговых правонарушениях.

Тема 6. Налог на добавленную стоимость (НДС)

НДС, его место и роль в налоговой системе и доходных источниках бюджетов.

Плательщики НДС. Объекты обложения и методика исчисления налогооблагаемого оборота. Перечень товаров (работ, услуг), освобождаемых от обложения НДС.

Ставки НДС. Порядок исчисления и сроки уплаты.

Льготы по НДС.

Особенности исчисления НДС по транспортным услугам, по предприятиям, оказывающим услуги, по предприятиям розничной торговли и общественного питания, по основным средствам и нематериальным активам.

Особенности исчисления и уплаты НДС в валюте.

Особенности исчисления и уплаты НДС по импортным товарам.

Тема 7. Акцизы

Система акцизов. Объекты обложения и плательщики. Порядок исчисления, ставки и сроки уплаты. Льготы.

Особенности уплаты акцизных сборов по нефти и газовому конденсату.

Особенности исчисления и уплаты акцизов по импортным товарам.

Тема 8. Налог на прибыль (доход)

Налог на прибыль, его место и роль в налоговой системе и доходных источниках бюджетов.

Плательщики налога на прибыль. Объект обложения и методика исчисления налоговой базы.

Ставки налога на прибыль. Льготы по налогу на прибыль и порядок их применения.

Порядок исчисления и сроки уплаты налога на прибыль.

Налогообложение отдельных видов доходов.

Особенности налогообложения иностранных юридических лиц.

Тема 9. Подоходный налог с физических лиц

Подоходный налог с физических лиц, его место и роль в налоговой системе и доходных источниках бюджетов.

Плательщики подоходного налога с физических лиц. Объект обложения и методика исчисления налогооблагаемой базы.

Ставки подоходного налога с физических лиц. Порядок исчисления, сроки уплаты.

Льготы по подоходному налогу с физических лиц.

Декларирование годового дохода гражданами, порядок и сроки представления деклараций в налоговые инспекции.

Тема 10. Взносы в государственные внебюджетные фонды

Взносы в фонд социального страхования, пенсионный фонд, фонд занятости, фонд медицинского страхования. Плательщики. Объекты обложения. Налоговая база. Ставки взносов. Порядок и сроки уплаты.

Тема 11. Налог на имущество предприятий

Плательщики налога на имущество. Объект обложения и методика исчисления налогооблагаемой базы. Методика расчета среднегодовой стоимости имущества предприятий и организаций за отчетный период (квартал, полугодие, 9 месяцев и год).

Ставка налога на имущество. Порядок исчисления и сроки уплаты.

Льготы по налогу на имущество.

Тема 12. Налог с продаж

Налог с продаж, его место и роль в налоговой системе и источниках бюджетов. Направления использования налоговых поступлений.

Плательщики налога. Объекты налогообложения. Перечень товаров и услуг, не облагаемых налогом с продаж.

Определение налогооблагаемой базы. Ставка налога с продаж. Порядок исчисления и сроки уплаты.

Тема 13. Единый налог на вмененный доход

для определенных видов деятельности

Порядок установления и введения в действие единого налога на вмененный доход.

Плательщики налога. Сферы предпринимательства, деятельность в которых подлежит обложению налогом на вмененный доход. Объект налогообложения.

Порядок исчисления и сроки уплаты единого налога. Распределение сумм единого налога между бюджетами различных уровней и государственными внебюджетными фондами. Порядок перехода на уплату единого налога.

Тема 14. Налог на землю

Налог на землю, место и роль в налоговой системе и доходных источниках бюджетов.

Плательщики налога. Объект обложения и методика исчисления налогооблагаемой базы.

Ставки. Порядок исчисления и сроки уплаты.

Льготы по налогу на землю.

Тема 15. Ресурсные налоги

Налоговые платежи за природные ресурсы. Виды и функции ресурсных налогов.

Организация взимания ресурсных налогов: плательщики, облагаемый оборот, порядок и сроки платежа. Распределение средств от налога.

Тема 16. Налог на рекламу

Налог на рекламу. Его место и роль в налоговой системе и доходных источниках бюджетов.

Налогоплательщики. Объект налогообложения. Налоговые льготы. Налоговая база. Налоговые ставки. Порядок исчисления и сроки уплаты налогов.

Тема 17. Налоги, поступающие в дорожные фонды

Виды налогов, поступающих в дорожные фонды: налог на реализацию горюче — смазочных материалов, акцизы с продажи легковых автомобилей в личное пользование граждан, налог на пользователей автомобильных дорог, налог с владельцев транспортных средств, налог на приобретение автотранспортных средств.

Плательщики налогов в дорожные фонды. Объекты обложения и методика исчисления налогооблагаемой базы.

Ставки налогов в дорожные фонды. Порядок исчисления и сроки уплаты.

Льготы по налогам в дорожные фонды.

Тема 18. Упрощенная система налогообложения

субъектов малого предпринимательства

Условия и порядок перехода организаций на упрощенную систему налогообложения, учета и отчетности. Документальное оформление права перехода (патент).

Объекты налогообложения: совокупный доход, валовая выручка. Порядок их установления и исчисления.

Ставки. Льготы по уплате единого налога для отдельных категорий налогоплательщиков.

Региональные особенности перехода на упрощенную систему.

Тема 19. Лицензионные сборы

Виды и классификация лицензионных сборов.

Налогоплательщики, объекты налогообложения, налоговая база, размеры лицензионных сборов.

Порядок и сроки уплаты федеральных, региональных и местных лицензионных сборов.

Основная литература:

Налоговый кодекс РФ (часть первая) и основные нормативные документы по налогообложению, принятые в 1998 году. — М.: «Контур», 1998.

Налоговый кодекс РФ. Постатейный комментарий. Под ред. профессора В.И. Слома. — М.: Статут, 1998.

Налоги: Учебное пособие / Под ред. Д.Г. Черника. 3-е изд. — М.: Финансы и статистика, 1998.

Налоги и налоговое право. Учебное пособие / Под ред. А.В. Брызгалина. — М.: «Аналитика — Пресс», 1998.

И.Г. Русакова, В.А. Кашин, А.В. Толкушкин и др. Налоги и налогообложение: Учебное пособие для вузов. Под ред. И.Г. Русаковой, В.А. Кашина. — М.: Финансы, ЮНИТИ, 1998.

Коровкин В.В., Кузнецова Г.В. Практика налогообложения малых предприятий. — М.: Изд-во ПРИОР, 1998.

Дополнительная литература:

Указывается учебно — методическим центром.

Урок 11. налоги — Экономика — 11 класс

Название предмета и класс: экономика, 11 класс

Номер урока и название темы: урок №11 «Налоги»

Перечень вопросов, рассматриваемых в теме:

  • Налоги.
  • Функции налогов.
  • Элементы налогов.
  • Виды налогов.

Глоссарий по теме: налоги, функции налогов, прямые и косвенные налоги, налогоплательщики, налоговая декларация, налоговая инспекция.

Теоретический материал для самостоятельного изучения

Налоги

Государственная власть всегда нуждалась в средствах для собственного обеспечения. Способы добывания этих средств изменялись с ростом уровня развития общества. С древнейших времен по мере опустошения казны всё сильнее возникала потребность в возникновении повода для объявления войны соседям. Победитель устанавливал либо разовую контрибуцию, либо регулярный сбор дани. В дальнейшем государства начали защищаться от агрессивных соседей, создавая армейские подразделения на регулярной основе, для содержания которых нужны были средства. Так появилось первое обоснование необходимости регулярных платежей государству. Иначе говоря, налоги появились с возникновением государства и по сей день представляют собой один из главных источников доходов государственного бюджета и являются средством оплаты его расходов.

Так как услугами государства пользуются все его граждане, то государство собирает плату за эти услуги со всех жителей страны, и, как уже отмечалось ранее, налоги служат инструментом перераспределения национального дохода, создания благоприятных и конкурентоспособных условий для различных сфер экономики.

Функции налогов

Помимо пополнения госбюджета, налоги выполняют ещё ряд функций. Рассмотрим их подробнее.

  1. Фискальная функция реализует главное общественное предназначение налогов – формирование доходной части госбюджета. ВО ВСЕХ государствах налоги, прежде всего, выполняют эту функцию, т.е. обеспечивают финансирование государственных расходов государства.
  2. Регулирующая функция заключается во влиянии через систему налоговых ставок и льгот на процесс общественного производства в стране: расширение или сокращение развития определённых отраслей, повышение или понижение платёжеспособного спроса населения страны и т.п.
  3. Контрольная функция позволяет контролировать деятельность фирм, учитывать доходы граждан и соизмерять с их расходами. Благодаря данной функции, оценивается эффективность всей налоговой системы, выявляется необходимость во внесении изменений как в налоговую систему, так и в бюджетную политику государства.
  4. Социальная функция связана с перераспределением доходов в обществе с целью снижения степени расслоения в обществе. Она реализуется через установление различных ставок налогообложения и полное или частичное освобождение от налогов отдельных категорий граждан, нуждающихся в соцзащите.
  5. Поощрительная функция отражается в признании государством особых заслуг определённых категорий граждан перед обществом. Например, значительно уменьшается налоговая база по налогу на доходы физических лиц для участников ВОВ, Героев СССР и России, участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС и т. п.

Элементы налогов

Уплата любого налога представляет собой строго упорядоченный процесс, включающий ряд элементов.

Субъект налога – физическое или юридическое лицо, законом обязанное уплачивать налог.

Объект налога – то, с чего взимается налог.

Налоговая база – стоимостное выражение объекта налога.

Носитель налога – лицо, уплачивающее налог фактически.

Носитель налога может не совпадать с субъектом налога, как, например, в случае с косвенными налогами, о которых будем говорить далее, субъектами налога являются продавцы, а носителями – покупатели, непосредственно оплачивающие налог.

Налоговый период – временной период, за который исчисляется налог.

Источник налога – это доход, из которого уплачивается налог.

Источник может совпадать с объектом налога, например, в случае заработной платы или гонорара, а может не совпадать. Здесь ярким примером может служить вещественный выигрыш в лотерею, например, автомобиля. Объектом налога будет являться автомобиль, его стоимость будет являться налоговой базой, а источником налога – какой-то другой доход, так как пока субъект налога не оплатит налог на выигрыш, он не станет его собственником.

Ставка налога – величина налога в расчёте на единицу налогообложения.

Виды налогов

Теперь рассмотрим основные виды налогов, условно разделив их на группы.

  1. По способам взимания налоги делятся на прямые и косвенные.

Прямыми называются налоги, взимаемые непосредственно с получателя дохода или с владельца имущества. В случае с прямыми налогами субъектом и носителем налога всегда является одно лицо. К прямым относятся налоги на доходы физических лиц, имущество, автотранспорт, землю, водные ресурсы, прибыль, добычу полезных ископаемых, игорный бизнес.

Косвенные налоги включаются в виде надбавки в цену товара и оплачиваются покупателями при покупке этих товаров. Как уже говорили, в случае с косвенными налогами субъект и носитель налога не совпадают. Примерами косвенных налогов являются налог на добавленную стоимость, акциз, таможенные сборы, госпошлины.

2. По способам определения размера налога выделяют пропорциональные (действуют в одинаковом процентном отношении к объекту налога без учёта дифференциации его величины), прогрессивные (повышение ставки налога по мере возрастания дохода), регрессивные (предполагают снижение налога по мере роста дохода).

3. По уровням бюджета, в который поступают налоговые отчисления, выделяют федеральные, региональные, местные налоги.

Федеральные налоги устанавливаются правительством на федеральном уровне и зачисляются в федеральный бюджет согласно статье 13 НК РФ.

Региональные налоги находятся в компетенции субъектов федерации. К ним относятся налоги, перечисленные в статье 14 НК РФ.

Местные налоги, перечисленные в статье 15 НК РФ, устанавливаются и собираются в местные бюджеты.

4. По назначению или по порядку использования налоги делятся на общие и целевые.

Общие – обезличенные в процессе взимания налоги в доходах бюджета при направлении их на расходы (НДС, налог на прибыль и пр.).

Целевые – налоги, привязанные к конкретным видам расходов бюджета (дорожный налог, земельный налог и пр.).

Примеры и разбор решения заданий тренировочного модуля

1. В приведённом ниже списке налогов один является лишним. Зачеркните его.

Налог на добавленную стоимость, подоходный налог, акциз, таможенная пошлина.

Решение: Все налоги, кроме подоходного, относятся к косвенным налогам. Подоходный налог является прямым налогом.

Ответ: Налог на добавленную стоимость, подоходный налог, акциз, таможенная пошлина.

2. Прочитайте название налога. Подставьте в окошечко возле фактора производства порядковый номер налога, соблюдая соответствие: данный вид налога платит владелец этих видов ресурсов. Если номера будут расставлены верно, то в кроссворде откроются названия доходов, получаемых владельцем данного фактора производства.

Факторы производства:

Название налога:

1. Налог на землю

2. Налог на доходы физических лиц

3. Налог на имущество

4. Налог на прибыль

Кроссворд

Решение:

Налог на землю платит владелец природных ресурсов. Значит, в окошечке возле них необходимо поставить цифру 1, и тогда в кроссворде появится доход владельца природных ресурсов – рента.

Аналогичным образом поступаем с остальными налогами и ресурсами. В ответах приведена итоговая таблица с верными ответами.

Ответ:

Факторы производства:

Название налога:

1. Налог на землю

2. Налог на доходы физических лиц

3. Налог на имущество

4. Налог на прибыль

Кроссворд

Основная и дополнительная литература по теме урока:

  1. Королёва Г. Э. Экономика. 10-11 классы: Учебник для учащихся общеобразовательных учреждений / Г. Э. Королёва, Т. В. Бурмистрова. – М.: Вентана-Граф, 2017. – 192 с.: ил. – С. 145–150.
  2. Автономов В. С. Экономика. Учебник для 10, 11 классов общеобразовательных учреждений. – М.: Вита-Пресс, 2015. – 240 с. – С. 120–123.
  3. Куликов Л. М. Основы экономической теории: учебное пособие / Л. М. Куликов. – М.: КНОРУС, 2015. – 248 с. – С. 242–246.
  4. Матвеева Т. Ю. Макроэкономика: учебник для вузов в 2-х частях / Т. Ю. Матвеева. – М.: Издательский дом Высшей школы экономики, 2017. – С. 308–309.
  5. Райзберг Б. А., Лозовский Л. Ш. Учебный экономический словарь. – М.: Рольф, 2000. – 416 с. – С. 151, 194, 198, 272.

Открытые электронные ресурсы по теме урока:

  1. Действующие в РФ налоги и сборы. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nalog.ru/rn54/taxation/taxes/
  2. Аналитическая справка о поступлении администрируемых ФНС России доходов в консолидированный бюджет Российской Федерации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://analytic.nalog.ru/portal/analytical_information.ru-RU.htm

prospects for borrowing the Chinese tax refund practices

181

Развитие регулирующей функции НДС в России: перспективы …

Социально-экономические и правовые исследования. 2020. Том 6. № 1 (21)

Если в конце XIX в. А. Смит, У. Петти, Д. Риккардо выделяли только фи-

скальную функцию, то начале XX в. Дж. Кейнс выделил также регулирующую

функцию (налоги могут быть использованы в качестве инструмента государ-

ственного управления) [1, c. 430-435]. К концу XX в. количество функций, при-

писываемых налогам, возросло. Р. А. Масгрейв [5], П. Самуэльсон, К. Р. Мак-

коннелл, С. Л. Брю и Ш. М. Флинн [3, с. 124; 6, с. 198-199] выделяли по четыре

функции, а Й. Ланг писал о трех функциях [1, c. 430-435]. Среди возможных

функций неоспоримой по-прежнему является фискальная функция налогов, в

то время как единого мнения по остальным нет. Также нет и общего понимания

приоритетности функций.

Среди российских ученых также продолжаются дискуссии относительно

функций налогов. Так, И. В. Горский выделяет только фискальную функцию.

Д. Г. Черник, Г. Б. Поляк, А. Н. Романов пишут о фискальной и регулирующей, а

А. В. Брызгалин, В. Г. Пансков, И. А. Майбуров считают, что налогам присущи

четыре функции: фискальная, регулирующая, контрольная и распределительная.

В основу данного исследования положен тезис о многофункциональности

налогов. Государство, собирая денежные средства с налогоплательщиков, соз-

дает тем самым предпосылки для реализации регулирующей, контрольной и

распределительной функций [4, c. 12-18]. НДС можно приписать те же функции,

что и всем налогам в целом.

Фискальная функция НДС. Данная функция является основной и обеспечи-

вает регулярное пополнение бюджета страны (поступления от НДС формируют

свыше 1/5 доходов федерального бюджета). НДС рассматривается в качестве

инструмента изъятия в пользу государства части доходов граждан и организаций.

Регулирующая функция НДС. Данная функция предполагает использование

налога в качестве инструмента государственного воздействия на поведение субъ-

ектов экономической деятельности. Эта функция ярко выражена в НДС посред-

ством установления дифференцированных ставок налога для определенных групп

товаров, предоставления льгот при уплате налога. Кроме того, налог может быть

использован для стимулирования экспортеров (ставка 0% и возмещение уплачен-

ных сумм налога). Кроме того, регулирующая функция проявляется и через де-

стимулирование, т. е. обратный процесс: снятие льготных ставок с определенных

товаров, услуг, отказ в предоставлении вычетов, применение базовой ставки на-

лога к ранее освобожденным категориям налогоплательщиков и т. п.

Контрольная функция НДС. Данная функция проявляется посредством ме-

роприятий, осуществляемых компетентными учреждениями посредством систем

и различных процедур, направленная на достижение регулярности поступлений,

корректировки и администрирования налогов.

Распределительная функция НДС. Второе название данной функции — со-

циальная. Оно отражает специфику перераспределения средств — от более

экономически устойчивых налогоплательщиков к менее защищенным.

Степень проявления функций НДС неодинакова. При неоспоримой ве-

дущей роли фискальной функции дополняющими ее являются регулирующая,

Словарь

А | Б | В | Г | Д | Е | З | И | К | Л | М | Н | О | П | Р | С | Т | У | Ф | Х | Ш | Э

А
АГЕНТ НАЛОГОВЫЙ, или агент фискальный

юридическое или физическое лицо, на которое по закону возложены обязанности по исчислению, удержанию у налогоплательщика и перечислению в соответствующий бюджет налогов.

АКТЫ ФЕДЕРАЛЬНОЙ НАЛОГОВОЙ СЛУЖБЫ (ФНС)

письма, приказы, указания и разъяснения; эти акты не могут устанавливать или изменять налоговые обязательства, их основное назначение — регламентировать единообразные способы практической деятельности органов управления, связанной с правильным и своевременным взиманием налогов.

АКЦИЗ

косвенный налог, включаемый в цену товаров определенного перечня (алкогольная продукция, сигареты, бензин и др.). Налогоплательщиками А. являются организации и индивидуальные предприниматели.


Б
БАЗА НАЛОГОВАЯ

1) основа, с которой исчисляется размер налога; количественное выражение объекта налогообложения; 2) сумма, к которой применяется налоговая ставка, после совершения всех вычетов, учета потерь и положенных налогоплательщику льгот.

БРЕМЯ НАЛОГОВОЕ, или гнет налоговый

отношение общей суммы налоговых сборов к валовому внутреннему продукту (ВВП).

БЮДЖЕТ

1) роспись денежных доходов и расходов на определенный период, утвержденная в установленном порядке. Различают федеральный (государственный), региональные и местные бюджеты.

БЮДЖЕТ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

централизованный денежный фонд. Налоги – важнейшая форма аккумуляции денежных средств бюджетом. В различных странах налоги формируют 75 – 90% государственного бюджета.


В
ВЗНОСЫ В ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ВНЕБЮДЖЕТНЫЕ ФОНДЫ

в РФ обязательные платежи государству, используемые для реализации конституционных прав граждан на пенсионное обеспечение, охрану здоровья и медицинскую помощь.

ВЗЫСКАНИЕ НАЛОГА У ИСТОЧНИКА

способ взимания налога, при котором удержание по определенным видам дохода (заработная плата, дивиденды, проценты) производится в момент получения дохода с последующим перечислением налоговых выплат.


Г
ГАРМОНИЗАЦИЯ НАЛОГОВЫХ СИСТЕМ

процесс приведения к соответствию и взаимной соразмерности налоговых систем различных государств; охватывает унификацию налогов, взаимодействие и координацию налоговых систем и налоговой политики стран, входящих в международные сообщества.


Д
ДЕКЛАРАЦИЯ НАЛОГОВАЯ

официальное заявление в государственные органы требуемых сведений о доходах, облагаемых налогом; документ установленной формы обо всех видах доходов налогоплательщика, полученных им за определенный период времени, а также о распространяющихся на них налоговых скидках и льготах. На основе Д. Н. финансовые органы контролируют уплату соответствующего налога, облагают доходы предпринимателей, лиц свободных профессий и взимают дополнительную (прогрессивную) часть налога на доходы физических лиц.

ДЕКЛАРИРОВАНИЕ ДОХОДОВ

заполнение налоговых деклараций и представление их в налоговые органы.

ДОХОД, ОБЛАГАЕМЫЙ (НАЛОГОМ)

1) доход физического и юридического лиц, подлежащий в соответствии с законодательством обложению налогами и сборами; 2) часть общего дохода физических и юридических лиц, подлежащих обложению налогом.

ДОХОДЫ, НЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ НАЛОГООБЛОЖЕНИЮ

определенная часть доходов физических и юридических лиц, необлагаемых по закону налогами и сборами.


Е
ЕДИНИЦА НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

единица измерения предмета налогообложения. Например, при обложении земель в искомом качестве выступают гектар, квадратный метр; при налогообложении добавленной стоимости — рубль; при исчислении налога с владельцев автотранспортных средств — лошадиная сила.


З
ЗАКОН

свод обязательных правил и норм экономического и общественного поведения всех субъектов, установленный в государстве. По отношению к другим нормативным документам (постановления, предписания, решения) З. обладает высшей юридической силой. В налоговой сфере РФ действуют З. общего действия и З. о конкретных налогах.

ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО НАЛОГОВОЕ

совокупность правовых норм, устанавливающих виды налогов, действующих в стране, налоговые ставки, порядок взимания налогов, налоговые льготы; институт финансового права.


И
ИЗБЕЖАНИЕ НАЛОГОВ

легальный путь уменьшения налоговых обязательств, основанный на использовании законодательно предоставленных возможностей в области налогового законодательства, путем изменения своей деятельности.

ИЗЪЯТИЕ

налоговая льгота, направленная на выведение из-под обложения отдельных предметов (объектов) налогообложения. Может предоставляться как на постоянной основе, так и на ограниченный срок; как всем плательщикам налога; так и какой-то отдельной категории.

ИСТОЧНИК НАЛОГА

резерв, используемый для уплаты налога. В налоговой практике различают два И. Н.: доход и капитал налогоплательщика. Как правило, налог должен уплачиваться из доходов плательщика.

ИСЧИСЛЕНИЕ НАЛОГА
стадия налогового производства; совокупность действий налогоплательщика по определению суммы налога, подлежащей уплате за налоговый период исходя из налоговой базы, налоговых льгот и налоговой ставки.
К
КАДАСТР

запись, оценка, систематизированный свод сведений, составляемый периодически или путем непрерывных наблюдений над соответствующим объектом.

КАДАСТР НАЛОГОВЫЙ

список лиц, подлежащих налогообложению.

КАДАСТРОВЫЙ СПОСОБ ВЗИМАНИЯ НАЛОГА

налог взимается на основе внешних признаков предполагаемой средней доходности имущества. В зависимости от объектов налогообложения выделяют домовой, земельный, промысловый, имущественный и прочие кадастры.

КОДЕКС НАЛОГОВЫЙ

1) сборник законов, указов, декретов и законодательных актов, регламентирующих распределение налогового бремени и процедуры налогового производства; 2) единый законодательный акт РФ, систематизирующий сферу налогового права и закрепляющий основополагающие принципы налогообложения.

КРИВАЯ ЛАФФЕРА

кривая, отражающая соотношение между налоговыми ставками и объемом налоговых поступлений; показывает зависимость величины налоговой базы от изменения ставок налога, а также зависимость бюджетных доходов от налогового бремени. Эффект К. Л. состоит в росте поступлений в бюджет с ростом налогов, если ставка до 50%, и в падении поступлений, если ставка более 50%.


Л
ЛИЦО ВЗАИМОЗАВИСИМОЕ

для целей налогообложения физические или юридические лица, отношения между которыми могут оказывать влияние на условия или экономические результаты их деятельности или деятельности представляемых ими лиц. В Налоговом кодексе РФ для отнесения к категории Л. В установлены определенные критерии.

ЛИЦО ФИЗИЧЕСКОЕ

человек как носитель гражданских прав и обязанностей. Л. Ф. как налогоплательщики имеют разное правовое положение (статус), которое определяется законодательством с целью применения соответствующих ставок, льгот, порядка и срока уплаты, получения налогового кредита.

ЛИЦО ЮРИДИЧЕСКОЕ

учреждение, предприятие или организация, которые выступают в качестве самостоятельного носителя гражданских прав и обязанностей. Л. Ю. уплачивает налоги независимо от организационно-правовой формы, налогоплательщиками также являются филиалы и представительства организаций.

ЛИЦО, СПОСОБСТВУЮЩИЕ УПЛАТЕ НАЛОГА

банки и кредитные организации, налоговые сборщики, работодатели и индивидуальные предприниматели, перечисляющие в бюджет налоги с доходов, выплачиваемых физическим лицам.

ЛЬГОТА НАЛОГОВАЯ

полное или частичное освобождение физических и юридических лиц от налогов. Л. Н. устанавливается по категориям налогоплательщиков и по видам деятельности.


М
МАСШТАБ НАЛОГА

установленная законом характеристика (параметр) измерения предмета налога. М. Н. отражается через экономические (стоимостные) и физические характеристики.


Н
НАЛОГ

обязательный, индивидуально безвозмездный платеж, взимаемый с юридических и физических лиц в целях финансового обеспечения деятельности государства. Налоговый кодекс РФ дает следующее определение: «Под налогом понимается обязательный, индивидуально безвозмездный платеж, взимаемый с организаций и физических лиц в форме отчуждения принадлежащих им на праве собственности, хозяйственного ведения или оперативного управления денежных средств, в целях финансового обеспечения деятельности государства и (или) муниципальных образований».

НАЛОГ КОСВЕННЫЙ

налог на товары и услуги в виде надбавки к цене или тарифу. Плательщиком Н. К. выступает покупатель-потребитель товара или услуги. К косвенным налогам относятся акцизы, налог на добавленную стоимость, таможенные пошлины.

НАЛОГ МЕСТНЫЙ

в странах существуют отдельные системы управления федеральной земли, провинции, графства или города с полномочиями по введению налогов. Налоги, взимаемые на уровнях ниже федерального, обычно считаются «местными»; они обычно включают налог на недвижимое имущество, регистрационные и лицензионные пошлины.

НАЛОГ НА ДОБАВЛЕННУЮ СТОИМОСТЬ (НДС)

федеральный налог, входящий в налоговую систему РФ; косвенный многоступенчатый налог, основная функция которого – фискальная. НДС представляет собой форму изъятия в бюджет части добавленной стоимости, создаваемой на всех стадиях производства и обращения, поэтому как ценообразующий и транзитный налог он отвлекает часть оборотных средств предприятия и вызывает их недостаток. Для расчета НДС в налоговое производство введено применение счетов-фактур. Установлены три вида ставок НДС – 0, 10 и 18%.

НАЛОГ НА ДОХОДЫ ФИЗИЧЕСКИХ ЛИЦ

федеральный налог, входящий в налоговую систему РФ; это прямой налог, построен на резидентском принципе. Он уплачивается на всей территории страны по единым ставкам.

НАЛОГ НА ИМУЩЕСТВО ОРГАНИЗАЦИЙ

региональный налог, входящий в налоговую систему РФ; максимальная ставка налога – 2,2%. Регионы могут своими законами изменять эту ставку в сторону уменьшения.

НАЛОГ НА ИМУЩЕСТВО ФИЗИЧЕСКИХ ЛИЦ

местный налог, входящий в налоговую систему РФ. Субъектами налогообложения признаются физические лица — собственники имущества, облагаемого данным налогом. Ставки налога на имущество физических лиц установлены в зависимости от объекта налогообложения и определяются нормативными правовыми актами представительных органов местного самоуправления.

НАЛОГ НА ПРИБЫЛЬ ОРГАНИЗАЦИЙ

федеральный налог, входящий в налоговую систему РФ; прямой, личный налог, основанный на принципе резидентства. Его функциональное предназначение — обеспечивать эффективность инвестиционных процессов, а также юридически обоснованное наращивание капитала хозяйствующих субъектов.

НАЛОГ НЕУПЛАЧЕННЫЙ

начисленный, но не уплаченный по тем или иным причинам налог. Со срочностью налоговых платежей связано другое понятие – недоимка.

НАЛОГ ПРЯМОЙ

взимается непосредственно с доходов или имущества налогоплательщиков. Окончательным плательщиком прямых налогов выступает владелец имущества (дохода). Объектом Н. П. выступают доход (заработная плата, прибыль, проценты) и стоимость имущества (земля, строения, ценные бумаги).

НАЛОГ РЕГИОНАЛЬНЫЙ

налоги субъектов РФ; устанавливаются и вводятся в действие законами субъектов РФ и обязательны к уплате на территории соответствующих субъектов. К ним относятся: налог на имущество организаций, транспортный налог, налог на игорный бизнес.

НАЛОГ РЕГРЕССИВНЫЙ

налог, ставка которого понижается с ростом уровня облагаемого дохода.

НАЛОГ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ

являются обязательными к уплате на всей территории страны (НДС, НДФЛ и др.). В РФ состав и элементы федеральных налогов и сборов определяются на федеральном уровне и только в соответствии с Налоговым кодексом.

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ

процесс установления и взимания налогов, сборов, пошлин в стране. Н. охватывает: определение круга лиц, с которых взимаются указанные платежи; указание предметов (объектов) обложения и их ставок; установление порядка исчисления и уплаты налоговых платежей. По шутливому выражению, «налогообложение — искусство ощипывать гуся так, чтобы получить максимум перьев с минимумом писка» (Ж. Б. Кольбер, 1619-1683).

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ДВОЙНОЕ

1) юридическое Н. Д. – обложение конкретным налогом одного лица дважды; 2) экономическое Н. Д. – по одной и той же статье облагается налогом более чем одно лицо; 3) международное Н. Д. – юридическое двойное налогообложение, возникающее в случае обложения сопоставимым налогом одного и того же плательщика органами двух (или более) стран. Двойное (т.е. излишнее) налогообложение сдерживает деловую активность предпринимателей и способствует повышению цен на товары и услуги.

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ДВОЙНОЕ МЕЖДУНАРОДНОЕ

страны осуществляют свою юрисдикцию в правовом отношении на основании либо гражданства, либо по территориальному признаку. Потенциальная возможность М. Н. Д. возникает в случае претензий на налоговую юрисдикцию при наличии не взаимосвязанных между собой законодательных норм в отдельно взятых странах.

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ПРОГРЕССИВНОЕ

метод налогообложения, когда с ростом налоговой базы возрастает (ступенчатым образом) ставка налога. В Н. П. между разрядами наблюдается резкая граница переходов. Поэтому в результате применения системы Н. П. у плательщика с более высоким доходом после уплаты налога может остаться меньше, чем у плательщика с низким доходом.

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ ПРОПОРЦИОНАЛЬНОЕ

метод налогообложения, когда для каждого плательщика установлена равная ставка налога. Ставка налога не зависит от величины базы налогообложения, а с ростом базы налог возрастает пропорционально.

НАЛОГООБЛОЖЕНИЕ РЕГРЕССИВНО

метод налогообложения, когда с ростом налоговой базы происходит уменьшение размера ставки. В экономическом плане регрессивными являются косвенные налоги.

НАЛОГОПЛАТЕЛЬЩИК (СУБЪЕКТ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ)

лицо, обязанное на законных основаниях уплачивать налоги за счет собственных средств. Налог непременно должен сокращать доходы налогоплательщика. В РФ Н. являются: организации и физические лица; обособленные подразделения организаций (филиалы, представительства), самостоятельно реализующие товары и услуги, а также постоянные представительства иностранных юридических лиц. Н. имеет различный налоговый статус.

НЕДОИМКА

сумма налога или другого обязательного платежа, не внесенная в установленный государством срок.

НЕРЕЗИДЕНТ

термин для определения экономических отношений налогоплательщика и государства: 1) физическое лицо, действующее в одной стране, но проживающее в другой; 2) юридическое лицо, осуществляющее деятельность в данной стране, но зарегистрированное в другой. Для Н. могут быть установлены особые правила налогообложения.


О
ОБЪЕКТ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

юридические факты (действия, события, состояния), которые обуславливают обязанность субъекта заплатить налог. Предмет и О. Н. — понятия не тождественные. Предметом является земельный участок, который не порождает никаких налоговых последствий; объектом же налога является право собственности на землю.

ОКЛАД НАЛОГОВЫЙ

сумма, вносимая плательщиком в бюджет по одному налогу. Бюджет – это основной элемент правильной уплаты налога. Поэтому в случае уплаты налога не в тот бюджет, налоговые органы квалифицируют это как недоимку.

ОПТИМИЗАЦИЯ НАЛОГОВАЯ

1) процесс, связанный с достижением определенных пропорций всех финансовых аспектов сделки или проекта; 2) термин, применяемый в общем контексте с налоговым планированием и минимизацией налогообложения на предприятиях и в организациях.

ОРГАНЫ НАЛОГОВЫЕ

государственные органы, ответственные за правильность исполнения налогового законодательства в стране; территориальные (региональные, местные) отделения налоговых органов, а также работники этих органов (в некоторых странах к ним относится налоговая полиция). В РФ к О. Н. относится Федеральная налоговая служба и ее территориальные подразделения.

ОТВЕТСТВЕННОСТЬ НАЛОГОВАЯ

применение уполномоченными органами к налогоплательщикам и лицам, содействующим уплате налога, налоговых санкций за совершение налогового правонарушения.

ОТСРОЧКА, или отсрочка уплаты налога

налоговая льгота в виде переноса предельного срока уплаты полной суммы налога на более поздний срок. В РФ порядок и условия предоставления О. определены Налоговым кодексом.


П
ПЕНЯ

разновидность неустойки, применяемая в случае просрочки договорных и иных обязательств. По общему правилу П. устанавливается в виде процента от суммы (цены) просроченного обязательства и начисляется за каждый день просрочки.

ПЕРИОД НАЛОГОВЫЙ

срок, в течение которого формируется налоговая база и окончательно определяется размер налогового обязательства.

ПОЛИТИКА НАЛОГОВАЯ

система целенаправленных экономических, правовых, организационных и контрольных мероприятий государства в области налогов и налогообложения.

ПОЛИТИКА УЧЕТНАЯ

выбранная предприятием совокупность способов ведения бухгалтерского учета и налогового учета. П. У. для целей налогообложения охватывает методы группировки и оценки фактов хозяйственной деятельности, приемы организации документооборота, способы применения счетов бухгалтерского и налогового учета и т.д.

ПОРЯДОК УПЛАТЫ НАЛОГА

нормативно установленные способы и процедуры внесения налога в бюджет.

ПОСТУПЛЕНИЕ НАЛОГОВОЕ

доход бюджетов, полученный от поступления конкретных налогов или от всей совокупности налогов.

ПОСТУПЛЕНИЕ НЕНАЛОГОВОЕ

доход государства, полученный от поступления неналоговых платежей (продажа имущества, находящегося в государственной собственности, займы, штрафы).

ПОШЛИНА ГОСУДАРСТВЕННАЯ

федеральный налог в РФ. П. Г. — это сбор, взимаемый с организаций и физических лиц, за совершение в их интересах юридически значимых действий и выдачу им документов (копий, дубликатов) уполномоченными органами и должностными лицами. Размеры пошлины определены на каждый вид совершаемых юридически значимых действий и выдачу документов. Законом установлена твердая сумма П. Г.

ПРЕДМЕТ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

реальные вещи (земля, автомобили, другое имущество) и нематериальные блага (государственная символика, экономические показатели и т. п.), с наличием которых закон связывает возникновение налоговых обязательств. П. Н. обуславливает и предопределяет объект налогообложения.

ПРЕДСТАВИТЕЛЬ НАЛОГОПЛАТЕЛЬЩИКА УПОЛНОМОЧЕННЫЙ

физическое или юридическое лицо, уполномоченное налогоплательщиком представлять его интересы в отношениях с налоговыми органами и в суде. Личное участие налогоплательщика в налоговых отношениях не лишает его права иметь П. Н. У., равно как участие представителя не лишает налогоплательщика права на личное участие в указанных правоотношениях.

ПРИНЦИПЫ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

базовые идеи и положения, применяемые в налоговой сфере. В системе налогообложения различают экономические, юридические и организационные принципы.

ПРОДУКТ ВНУТРЕННИЙ ВАЛОВОЙ (ВВП)

один из обобщающих показателей уровня развития национального хозяйства. ВВП представляет собой суммарную рыночную стоимость конечных продуктов и услуг, произведенных на территории страны всеми хозяйствующими субъектами, за определенный период времени (обычно за год). Используется для расчета показателя налогового бремени.


Р
РАССРОЧКА, или рассрочка уплаты налога

налоговая льгота в форме распределения суммы дохода (налога) на определенные части с установлением сроков уплаты этих частей.

РЕЗИДЕНТ

физическое или юридическое лицо, имеющее постоянное местопребывание в данной стране. В РФ налогообложению подлежат доходы Р., полученные им на территории данного государства и за рубежом (полная налоговая обязанность). Необходимое условие – проживание гражданина РФ, иностранца или лица без гражданства на территории России не менее 183 дней в календарном году.


С
СБОРЩИКИ НАЛОГОВЫЕ

юридические и физические лица, на которых государством возложена обязанность собирать налоги и перечислять их в бюджет.

СИСТЕМА НАЛОГОВ

совокупность налогов, взимаемых в государстве. В РФ. С. Н. охватывает три уровня.

СИСТЕМА НАЛОГОВАЯ

взаимосвязанная совокупность действующих в данный момент в конкретном государстве существенных условий налогообложения. Понятие С. Н. более емкое, чем понятие «система налогов» (или «совокупность налогов»), ибо первое из них включает второе как составную часть и обусловлено всеми экономическими и политико-правовыми характеристиками, а также другими условиями налогообложения (налоговый контроль, налоговая ответственность и др.).

СКИДКА НАЛОГОВАЯ

льгота, направленная на сокращение налоговой базы. Скидки могут быть общими (ими пользуются все плательщики) и специальными (для отдельных категорий субъектов), а также стандартными (например, необлагаемый минимум дохода) и нестандартными, величина которых определяется в зависимости от суммы произведенных налогоплательщиком расходов на те или иные цели (например лечение или обучение).

СПРОСОБ УПЛАТЫ НАЛОГА КАДАСТРОВЫЙ

взимание налога на основе внешних признаков предполагаемой средней доходности имущества; выражается в определении налоговой базы на основе кадастров.

СПРОСОБ УПЛАТЫ НАЛОГА ПО ДЕКЛАРАЦИИ

выражается в представлении налогоплательщиком в установленный срок в налоговый орган официального заявления о полученных доходах и произведенных расходах за истекший отчетный год.

СПРОСОБ УПЛАТЫ НАЛОГА У ИСТОЧНИКА ДОХОДА

означает, что налог исчисляется и удерживается организацией (учреждением), которая выплачивает доход субъекту налога. Здесь моменту получения дохода предшествует момент уплаты налога, это как бы автоматическое удержание, безналичный способ.

СРОКИ УПЛАТЫ НАЛОГА

календарная дата или определенный период, в течение которого налогоплательщик обязан фактически внести налог в бюджет. С. У. Н. устанавливаются применительно к каждому налогу и сбору.

СТАВКА НАЛОГА ПРОГРЕССИВНАЯ

ставка, увеличивающаяся по мере роста облагаемого дохода.

СТАВКА НАЛОГА ПРОПОРЦИОНАЛЬНАЯ

ставка, действующая в одинаковом проценте к объекту обложения вне зависимости от его величины.

СТАВКА НАЛОГА РЕГРЕССИВНАЯ

ставка прямого налога, которая снижается по мере увеличения налогооблагаемой базы.

СТАВКА НАЛОГА ТВЕРДАЯ

ставка, установленная в абсолютной сумме независимо от величины дохода.

СТАВКА НАЛОГОВАЯ

величина налога в расчете на единицу налогообложения. Различают твердые ставки (установленные в абсолютной сумме независимо от величины дохода) и долевые ставки (выражаемые в определенных долях объекта обложения).

СТАТУС НАЛОГОВЫЙ

правовое положение лица с позиций налогового права. С. Н. физических лиц определяется с помощью теста физического присутствия, а когда временного критерия недостаточно для определения места обложения лица используются дополнительные признаки. Для определения С. Н. юридических лиц используют различные тесты или их комбинации.

СТРУКТУРА НАЛОГА

1) набор сведений, который позволяет конкретно выявить: обязанное лицо, размер обязательства и порядок его исполнения; границы требований государства в отношении имущества плательщика; 2) основные характеристики данного налога, его элементы, составляющие.

СУБЪЕКТ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

физическое или юридическое лицо, на которое законом возложена обязанность уплачивать налог за счет собственных средств.


Т
ТАЙНА НАЛОГОВАЯ

1) сведения, известные только налоговым органам и не подлежащие разглашению, например совокупный доход налогоплательщика; 2) любая конфиденциальная информация о финансово-хозяйственной деятельности налогоплательщика, разглашение которой может нанести ему вред или ущерб.


У
УКЛОНЕНИЕ ОТ УПЛАТЫ НАЛОГОВ

нелегальный путь уменьшения налоговых обязательств, основанный на наказуемом сознательном использовании методов сокрытия учета доходов и имущества от налоговых органов, а также искажении финансовой отчетности. У. У. Н. выражается в несвоевременной уплате налоговых платежей, непредставлении документов, незаконном использовании льгот и т. п. Именно элемент незаконного уменьшения налоговых обязательств отличает данное понятие от «налогового планирования».

УПЛАТА НАЛОГА

стадия налогового производства; порядок У. Н. предусматривает нормативно установленные способы и процедуры внесения налога в бюджет.

УПЛАТА НАЛОГА ПО ДЕКЛАРАЦИИ

налогоплательщик обязан представить в налоговый орган в установленный срок официальное заявление о своих налоговых обязательствах. При проведении налоговых проверок данные декларации сравниваются с контрольными цифрами. Расхождения этих данных служат основанием для взыскания недоимок, пени и др. либо для возврата излишне уплаченных сумм налога.


Ф
ФОРМЫ (СПОСОБЫ) ВЗИМАНИЯ НАЛОГОВ

нормативно установленные способы и процедуры внесения налогов в бюджет.

ФУНКЦИИ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ

являются способом выражения различных свойств налогов; они показывают, каким путем реализуется общественное назначение налогов как инструмента распределения и перераспределения государственных доходов. Посредством налогов государство решает экономические, социальные и многие другие общественные проблемы. Все Ф. Н. неразрывно взаимосвязаны, и рациональность действующего законодательства определяется степенью относительного равновесия между ними.

ФУНКЦИЯ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ КОНТРОЛЬНАЯ

позволяет государству отслеживать своевременность и полноту поступления в бюджет налоговых платежей, сопоставлять их величину с потребностями в финансовых ресурсах. Через Ф. Н. К. обеспечивается контроль над финансовыми потоками, определяется необходимость реформирования налоговой системы и бюджетной политики.

ФУНКЦИЯ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ РЕГУЛИРУЮЩАЯ

проявляется через систему особых мероприятий в сфере налогообложения, направленных на вмешательство государства в экономические процессы (спад или рост производства, научно-технический прогресс, распределение и перераспределение национального дохода, спрос и предложение, объем доходов и сбережений населения). Ф. Н. Р. подразделяется на три подфункции: стимулирующую, дестимулирующую и воспроизводственную.

ФУНКЦИЯ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ СОЦИАЛЬНАЯ (РАСПРЕДЕЛИТЕЛЬНАЯ)

перераспределение общественных доходов между различными категориями граждан, передача средств в пользу слабых и незащищенных слоев населения.

ФУНКЦИЯ НАЛОГООБЛОЖЕНИЯ ФИСКАЛЬНАЯ

основная функция, которая обеспечивает формирование и мобилизацию финансовых ресурсов государства, аккумулирование в бюджете необходимых средств. С помощью Ф. Н. Ф. осуществляется распределение этих средств для реализации государственных программ, а также перераспределение части ВВП в территориальном, отраслевом и социальном разрезах.


Х
ХОЗЯЙСТВУЮЩИЙ СУБЪЕКТ

юридическое или физическое лицо, осуществляющее хозяйственную деятельность от своего имени. Каждый Х.С. является и субъектом налогообложения (налогоплательщиком).


Ш
ШТРАФ АДМИНИСТРАТИВНЫЙ

штраф, на плательщика, не подавшего в положенный срок налоговую декларацию, не заплатившего налог или совершившего другие нарушения, предусмотренные законами большинства стран. Ш. А. взимается в виде фиксированной суммы или определенного процента причитающегося налога.

ШТРАФ НАЛОГОВЫЙ

форма наказания за нарушение налогового законодательства: неуплата или неполная уплата налога, непредставление налоговой декларации и др.


Э
ЭЛЕМЕНТЫ НАЛОГА, или элементы налогового обязательства

определяемые законодательными актами основные характеристики данного налога и порядок его взимания. Э. Н. имеют универсальное значение, хотя структура налогов различна и число их велико.

Налоги — сущность, функции, виды 2021

Налоги — это обязательные платежи в государственный бюджет на безвозмездной основе. В статье определим, что такое налоги, каковы сущность, функции и виды, принципы налогообложения.

Определимся с понятиями

Налоговые обязательства — это платеж, взимаемый государственными органами в индивидуальном обязательном и безвозмездном порядке с юридических и физических лиц для финансового обеспечения деятельности государства. Ключевое понятие и виды налогов закреплены на законодательном уровне. Основной нормативный документ, регламентирующий порядок взаимоотношений между государством и налогоплательщиками, — это НК РФ.

Совокупность всех фискальных обязательств (налогов, сборов, взносов, пошлин и иных налоговых платежей) представляет собой налоговую систему государства. Исчерпывающий перечень фискальных сборов устанавливается на федеральном уровне. Местные и региональные власти не вправе вводить дополнительные виды налогообложения.

Такое имеют «налоги» понятие; виды и функции фискальных обязательств определяются их ключевым назначением: пополнением доходной части бюджета. То есть основной доход государства — это сборы и взносы граждан и предприятий.

Налоги: сущность, функции, виды

Ключевая сущность фискальных платежей заключается в том, что государство взимает часть доходов налогоплательщиков для обеспечения деятельности органов власти.

Основные функции:

  1. Фискальная. Заключается в том, что налоговая система является основным источником доходной части государственной казны. Реализация данной функции производится за счет контроля и санкционирования. Остальные функции являются производными от фискальной, то есть направлены на ее реализацию.
  2. Распределительная. Данная функция заключается в перераспределении денежных средств между разными категориями населения. Например, органы власти взимают обязательные платежи с налогоплательщиков и направляют эти средства на поддержку малообеспеченных и незащищенных слоев населения.
  3. Регулирующая. Функция направлена на урегулирование политических и экономических вопросов государства. Иными словами государство разрабатывает такую налоговую политику, которая подразумевает не только всеобщее обложение и изъятие, но и предусматривает право воспользоваться льготами, вычетами, освобождениями и прочими привилегиями.
  4. Контрольная. Позволяет государству контролировать правильность, полноту и своевременность расчетов с бюджетом. Иными словами специально созданная служба непрерывно контролирует полноту и своевременность уплаты обязательных платежей в бюджет. За нарушение (просрочки, недоимки, уклонения) предусмотрены штрафные санкции.

Все фискальные обязательства имеют сложную классификацию по различным принципам. Далее рассмотрим основные налоги, их виды, сущность и понятие для каждого платежа.

Классификация налоговых платежей

Ключевая группировка подразумевает разделение всех фискальных обязательств на три группы:

  1. Федеральные — платежи, условия и нормы налогообложения по которым утверждаются на высшем уровне — Правительством Российской Федерации. Например НДФЛ, налог на прибыль, НДС. Региональные и муниципальные власти не могут ставить дополнительные условия, нормы и порядок налогообложения по таким платежам.
  2. Региональные — обязательства, условия применения которых устанавливаются законодательными властями региона, субъекта, автономной области. Например транспортный сбор.
  3. Местные или муниципальные — это сборы, которые регулируются на уровне муниципальных образований. Например земельный сбор.

Полный перечень налогов и их виды, принципы налогообложения закреплен в НК РФ, то есть на федеральном уровне. Региональные и местные власти не могут вводить новые обязательства, однако вправе регулировать порядок обложения по отдельным обязательствам (ставки, объекты обложения, льготы, вычеты, отчетные периоды, авансовые расчеты).

Вторая по значимости группировка — классификация по способу изъятия. Выделяют прямые и косвенные обязательства. К прямым относят те сборы, которые налогоплательщики уплачивают напрямую с полученного дохода, прибыли, имущества. К примеру, НДФЛ, имущественный, земельный, транспортный сбор.

Косвенные — это надбавка определенного рода, которая включается в стоимость товара, работы или услуги. Например, НДС или акциз.

Подробнее в статье «Действующая классификация налогов с примерами»

Итоги и выводы

Итак, определим, что такое налоги, их виды и функции, кратко.

Налоговые обязательства — это обязательные платежи в пользу государства, которые имеют индивидуальный, безвозмездный характер. Выполняют четыре основные функции: фискальную (пополнение бюджета), распределительную (перераспределение средств), регулирующую (утверждение норм и правил налогообложения), контрольную (надзор за полнотой и своевременностью расчетов).

Основная классификация в таблице:

Экономическая сущность налогов.

Экономическое содержание налогов выражается взаимоотношением хозяйствующих субъектов и граждан, с одной стороны, и государства с другой стороны, по поводу формирования гос финансов.

Налог- это обязательный взнос юридических и физических лиц в бюджет, осуществляемый в порядке, определяемом законодательством. Налог имеет сложную структуру, состоящую из взаимосвязанных элементов. Платить налоги обязаны все. Однако это не значит, что те, кто их уплачивает, получает что-то взамен. Выплаты эти не только обязательны, но и принудительны и безвозмездны. Но они необходимы, так как с помощью налогов государство воздействует на экономические процессы.

+Отдельный налог характеризуется набором типовых признаков, которые можно разделить на три группы: целевые признаки; организационные; системные. Экономическая сущность налогов раскрывается посредством его функций. Функция налога- способ выражения его свойств. Она показывает каким образом реализуется общественное назначение данной экономической категории как инструмента стоимостного распределения доходов. В числе налоговых функций выделяются: фискальная, стимулирующая, распределительная и контрольная.

  1. Функции налогов, общая характеристика.

Функции налогов выявляют из социально- экономическую сущность, внутреннее содержание. Фискальная функция- основная. С ее помощью образуются гос денежные фонды. Происходит изъятие части доходов граждан для содержания гос аппарата. Контрольная функция состоит в том, оценивается эффективность каждого налогового канала, выявляются необходимость внесения изменений в налоговую систему.

Распределительная функция делится на:

— регулирующую- означает что налоги оказывают серьезное влияние на воспроизводство, стимулируя или сдерживая его темпы

+- стимулирующую- реализуется через систему льгот, преференций. Она проявляется в изменении объекта обложения, понижении налоговой ставки.

  1. Фискальная функция налогов и ее характеристика.

Сущность и внутреннее содержание налогов проявляется в функциях, которые они выполняют.

Фискальная функция вытекает из природы налогов. С ее помощью формируются гос финансовые ресурсы и создаются материальные условия для функционирования государства. Основная ее задача- обеспечение устойчивой доходной базы бюджетов всех уровней. Реализация фискальной функции налогов имеет объективные и субъективные ограничения. При недостаточности налоговых поступлений приходится прибегать к поиску других форм доходов. Прежде всего это обращение к внутренним и внешним гос займам. Возмещение займов приводит к образованию гос долга.

+Однако обслуживание гос долга за счет бюджета потребует повышения налогов в будущем. Вместе с тем рост налогового бремени и вызовет усиление недовольства налогоплательщиков и спад производства, что побудит к размещению новых займов

  1. Распределительная функция налогов и ее характеристика.

Сущность и внутреннее содержание налогов проявляется в функциях, которые они выполняют.

Распределительная функция налогов- важнейшая функция, тесно связанная с фискальной и регулирующей функциями. Суть данной функции заключается в том, что с помощью налогов через бюджет государство перераспределяет финансовые ресурсы из производительной сферы в социальную, осуществляет финансирование крупных целевых программ, имеющих гос и общественное значение.

+Распределительная функция проявляется через сочетание в налоговой системе прямых и косвенных налогов с целью создания устойчивого уровня налоговых поступлений. Важным является также то, что с помощью этой функции финансовые ресурсы направляются в капиталоемкие секторы экономики с длительными сроками окупаемости затрат. Устанавливая систему налогов с физических лиц, государство осуществляет перераспределение доходов своих граждан, направляя часть финансовых ресурсов наиболее обеспеченной части населения на поддержку малообеспеченных слоев. Именно так обеспечивается социальная стабильность в стране.

Функции налогов как экономической категории

Особенности функций налогов

Налог как экономическая категория обладает экономико-правовой природой. Именно поэтому он становится универсальным инструментарием при реализации государственных задач посредством присущих ему функций.

Определение 1

Функции любой экономической категории выражают ее значение, свойственное именно этой категории. Налог как правовая и экономическая категория также выполняет ряд определенных функций.

Функцию налога можно рассмотреть как главное направление действия налога, отражающее его сущность. Нужно отметить, что функции налогов определяют их значение и роль во всей совокупности правовых и налоговых отношений. Каждая функция налога реализует определенное назначение фискального взимания, при этом образуя определенную совокупность, предопределяющую налоговую политику государства и уровень ее влияния на развитие экономики страны.

Современный уровень развития налоговых систем позволяет говорить о следующих функциях налогов:

  • фискальная,
  • распределительная,
  • регулирующая,
  • контрольная;
  • интегрирующая.

Данные виды функций характерны для всех систем налогообложения.

Фискальная функция

Данная функция распространяется на все физические и юридические лица, которые обязаны платить налоги, согласно законодательству. Эта функция изначально характеризует любой налог, потому что главное его назначение – образование денежного фонда государства путем изъятия части доходов предприятий и граждан с целью последующего создания условий функционирования государственных институтов и выполнения государственных задач.

Именно фискальная функция создает объективные предпосылки вмешательства государства в систему экономических отношений. Фискальная функция определяет проявление остальных функций налога.

Распределительная функция налогов

Наиболее плотно с фискальной функцией связана распределительная (социальная) функция. Она выражает сущность налога как централизованного фискального инструмента в системе распределительных отношений. Суть указанной функции в том, с помощью системы налогообложения государство перераспределяет финансовые ресурсы из сферы производственной в непроизводственную, а также финансирует крупные межотраслевые целевые программы общегосударственной значимости.

Готовые работы на аналогичную тему

Установив систему налогообложения физических лиц, государство таким образом перераспределяет доходы граждан, направляя часть финансов более обеспеченного населения на помощь в содержании менее обеспеченной. При помощи такого перераспределения государством обеспечивается социальная стабильность. Распределительную функцию в связи с этим, часто называют социальной.

Регулирующая функция налога

Практическая реализация данной налоговой функции осуществляется через систему налоговые льгот (преференций), вычетов, а также налоговых кредитов и т.д. Маневрируя уровнями налоговых ставок, штрафами, льготами, меняя условия налогообложения и типы налогов, государство обеспечивает условия для развития определенных (нужных ему) производств и отраслей, способствует решению насущных общественных проблем. Регулирующая функция налогов затрагивает как потребление (косвенные налоги), так и производство (прямые налоги).

Контрольная и интегрирующая функции налогов

Благодаря контрольной функции налогов ведется контроль за полнотой и своевременностью уплаты налогов, за исполнением субъектами налоговых отношений прочих обязанностей, возложенных налоговым законодательством.

Замечание 1

Используя налоги, государство контролирует финансово-хозяйственную деятельность предприятий и физических лиц, а также следит за источниками их расходов и доходов.

Налоги, в системе государственного регулирования рыночной экономики, стали одним из средств создания единого экономического пространства для стран, связанных региональными и экономическими интересами.

Появление и последующее развитие интегрирующей функции налогов заставляет при разработке национальной налоговой политики учитывать опыт налоговых реформ в зарубежных странах.

Иммунный гомеостаз висцеральной жировой ткани регулируется перекрестными помехами между адипоцитами и субпопуляциями дендритных клеток

Резюме

Висцеральная жировая ткань (VAT) играет множество ролей в организации энергетического гомеостаза всего тела. Кроме того, VAT теперь считается иммунным сайтом, в котором находится множество врожденных и адаптивных иммунных клеток, играющих прямую роль в иммунном надзоре и защите хозяина. Мы сообщаем, что обычные дендритные клетки (кДК) в VAT приобретают толерогенный фенотип за счет активации путей, участвующих в дифференцировке адипоцитов.В то время как активация пути Wnt / β-catenin в DC cDC1 индуцирует продукцию IL-10, положительная регуляция пути PPARγ в DC cDC2 напрямую подавляет их активацию. В сочетании они способствуют созданию противовоспалительной среды in vivo , задерживая начало хронического воспаления, вызванного ожирением, и инсулинорезистентности. При длительном избыточном питании изменения в биологии адипоцитов сокращают активацию β-катенина и PPARγ, способствуя воспалению VAT.

Ключевые слова: жировая ткань, дендритные клетки, Pparγ, β-катенин, воспаление, гомеостаз, инсулинорезистентность, диабет

Введение

Висцеральная жировая ткань (VAT) является высокоактивным метаболическим и эндокринным органом, который секретирует цитокины и биоактивные вещества. медиаторы, такие как адипонектин, который влияет не только на гомеостаз массы тела, но также на чувствительность к инсулину, воспаление и метаболизм липидов.VAT может быстро и динамично реагировать на изменения в потреблении питательных веществ за счет увеличения адипоцитов (гипертрофии) и адипогенеза (гиперплазии), буферизуя большую часть избытка или дефицита энергии. У мышей на ранней стадии воздействия диеты с высоким содержанием жиров (HFD) НДС увеличивается за счет гипертрофии адипоцитов, и только через 8 недель можно наблюдать гиперплазию адипоцитов (Wang et al., 2013b). Рост и обновление адипоцитов строго регулируются на уровне транскрипции.В зрелых адипоцитах рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ), регулирует накопление липидов во время гипертрофии (Wang et al., 2013a), тогда как путь Wnt / β-catenin контролирует гиперплазию адипоцитов (Christodoulides et al., 2009).

VAT содержит иммунные клетки, которые работают вместе с адипоцитами для поддержания общего метаболизма и физиологии органа. В гомеостатических условиях резидентные иммунные клетки, такие как макрофаги и регуляторные Т-клетки (Treg), продуцируют противовоспалительные цитокины, которые ограничивают воспаление и поддерживают гомеостаз глюкозы (Cipolletta et al., 2012). Кроме того, макрофаги в большом количестве присутствуют в НДС и выполняют служебные функции, удаляя избыточные липиды и мертвые адипоциты (Chawla et al., 2011). При хроническом избыточном питании расширение VAT создает среду, которая способствует слабому воспалению с местным продуцированием IL-6, TNFa и IL-1, а также притоком провоспалительных клеток (Schipper et al., 2012). Иммунорегулирующая сеть в VAT нарушается с уменьшением количества Treg и эозинофилов и увеличением набора активированных Т-клеток, естественных киллеров (NK), продуцирующих IFNγ, и воспалительных макрофагов (Schipper et al., 2012). Это мета-воспаление считается важным этиологическим фактором в развитии инсулинорезистентности и сосудистых осложнений.

Присутствие обычных дендритных клеток (кДК) в VAT было предложено в многочисленных исследованиях, но их роль в воспалении VAT и метаболическом гомеостазе остается неясной. кДК обычно определяют как клетки, экспрессирующие CD11c hi MHCII + . Однако поверхностный маркер CD11c использовался для идентификации воспалительных макрофагов, инфильтрированных НДС (Patsouris et al., 2008). Это фенотипическое совпадение затрудняет точную характеристику и изучение кДК в НДС. Было показано, что при длительном избыточном питании клетки MHCII + , CD11c + обрабатывают и представляют антигены Т-клеткам и вызывают ответы Th27. Истощение всех клеток CD11c + (включая моноциты / макрофаги CD11c + ) привело к быстрой нормализации чувствительности к инсулину и снижению провоспалительных цитокинов у мышей с ожирением (Bertola et al., 2012, Patsouris et al., 2008, Stefanovic-Racic et al., 2012), предполагая воспалительный фенотип. Об их роли в гомеостатических условиях известно меньше. Ранние работы предполагали преимущественное привлечение дендритных клеток к перинодальной жировой ткани (Mattacks et al., 2004). Совсем недавно элегантная работа Рэндольфа и его коллег продемонстрировала, что кДК, находящиеся в перинодальной жировой ткани, непрерывно отбирают образцы лимфы, включая растворимые антигены, перемещающиеся из ткани в дренирующий лимфатический узел (dLN) и, следовательно, способствующие иммунному надзору за соседними тканями (Kuan et al. al., 2015). Однако иммунный фенотип и лежащие в основе молекулярные механизмы, которые контролируют иммунную функцию VAT-cDC в условиях покоя, еще не исследованы.

Здесь мы сообщаем, что устойчивые кДК приобретают противовоспалительный фенотип в VAT, который регулируется аналогичными путями, которые контролируют рост адипоцитов. Активация пути Wnt / β-катенин в подмножестве DC cDC1 индуцирует продукцию IL-10, тогда как экспрессия PPARγ в подмножестве cDC2 подавляет начало местных воспалительных реакций.Делеция β-катенина и PPARγ в кДК увеличивает созревание VAT-кДК и увеличивает рекрутирование Т-клеток при худых и тучных условиях. Отсутствие этих регуляторных путей ускоряет хроническое воспаление, вызванное ожирением, и инсулинорезистентность. Интересно, что при постоянном избыточном питании гиперплазия адипоцитов снижает доступность лигандов β-катенина для cDC1, в то время как экспрессия PPARγ в cDC2 снижается, что указывает на возможный механизм провоспалительного переключения VAT-cDCs при ожирении.

Результаты

Субпопуляции cDC1 и cDC2 DC по-разному активируют пути β-катенина и PPARγ в VAT

Беспорядочная экспрессия маркеров MHCII и CD11c в популяциях фагоцитарных клеток в тканях затрудняет изучение кДК в НДС. Чтобы понять особый вклад дендритных клеток in vivo , недавно были созданы новые репортерные мыши, которые основаны на экспрессии высоко cDC-специфичного промотора Zbtb46 (Zbtb46-GFP и Zbtb46-Cre) (Loschko et al., 2016). Используя мышей Zbtb46-GFP, которые экспрессируются на кДК и пре-кДК MHCII , мы наблюдали, что, в отличие от селезенки, примерно 40% всех клеток CD11c hi MHCII + являются кДК (A и 1Б). Остальные клетки характеризуются высокой экспрессией CD16 / 32 и CD11b и отрицательной экспрессией MerTK и CD64 (Фигуры S1A и S1B). CD16 / 32 может экспрессироваться моноцитами и происходящими из моноцитов DC (mo-DC) (Menezes et al., 2016). Однако они отрицательны для маркера mo-DC CD206 (рисунок S1B), что позволяет предположить, что они могут быть моноцитами с низкой экспрессией CD64.Требуются дальнейшие характеристики, выходящие за рамки данной статьи. В соответствии с предыдущими сообщениями, кДК Zbtb46-GFP + стратегически расположены близко к кровеносным и лимфатическим сосудам, что соответствует их предполагаемой роли в отборе образцов антигена (рисунок S1C) (Kuan et al., 2015).

Подгруппы VAT-cDC по-разному активируют пути Wnt / β-катенина и PPARγ

(A и B) Селезенка (A) и VAT (B), полученные от тощих мышей Zbtb46-GFP. кДК идентифицированы как CD11c hi MHCII + GFP + клеток с помощью проточной цитометрии.Точечные диаграммы представляют пять независимых экспериментов (n = 15).

(C) GSEA демонстрирует значительное обогащение сигнатуры Wnt / β-катенина в CD11c hi MHCII + CD11b cDC и сигнатуру PPARγ в CD11c hi MHCII + CD11b + DC из НДС ( GEO: {«type»: «entrez-geo», «attrs»: {«text»: «GSE37448», «term_id»: «37448»}} GSE37448). Графики представляют собой графики обогащения; Ось x — это ранжирование генов от наиболее активированной до наиболее отрицательной между cDC2 и cDC1.Полоски выделяют положение и log2-кратное изменение (L2FC; ось y, слева) генов в соответствующем наборе генов; красная линия указывает текущий счет обогащения (ось y, справа). Указаны нормализованная оценка обогащения (NES) и значения p.

(D) Тепловая карта 20 наиболее обогащенных генов обоих путей.

(E) Экспрессия активного β-катенина и PPARγ, обнаруженная с помощью вестерн-блоттинга, представляет три независимых эксперимента.

См. Также рисунок S1.

кДК присутствуют в двух основных подгруппах, cDC1 (CD103 + ) и cDC2 (CD11b + ), которые, как было показано, обладают как отдельными, так и перекрывающимися функциями (Merad et al., 2013). Мы спросили, может ли это «разделение труда» применяться и к ЦДК, являющимся резидентами НДС. Интересно, что после анализа пути обогащения набора генов (GSEA) мы обнаружили, что пути Wnt и PPARγ, которые важны для регуляции дифференцировки и размножения адипоцитов, избирательно активируются в cDC1 и cDC2, соответственно (C и 1D) (Christodoulides et al. др., 2009, Фермер, 2006). Экспрессия белка активного β-катенина была подтверждена в Zbtb46-GFP + , отсортированном по VAT-cDC1 с помощью вестерн-блоттинга, в то время как экспрессия белка PPARγ наблюдалась в Zbtb46-GFP + VAT-cDC2 (E).Интересно, что, несмотря на сходную экспрессию генов Ctnnb1 , Fzd1 и Tcf7 / 2 , стабилизация β-катенина в кДК селезенки не может быть обнаружена (рисунок S1D). Это предполагает, что эти кДК активируют релевантные для адипоцитов пути, чтобы «почувствовать» изменения в гомеостазе тканей.

Было обнаружено, что передача сигналов Wnt / β-катенина в кДК ограничивает воспалительные реакции в кишечнике, индуцирует Treg и контролирует ответы Th27 (Manicassamy et al., 2010, Suryawanshi et al., 2015). Сходным образом известно, что PPARγ опосредует противовоспалительные эффекты нескольких типов иммунных клеток (Ahmadian et al., 2013) и индуцирует анергию CD4 в кДК костного мозга (Klotz et al., 2007). Чтобы подтвердить противовоспалительный эффект обоих путей, мы стимулировали Zbtb46-GFP + отсортированные VAT-cDC1 и -cDC2 агонистом TLR4 (GLA) в присутствии или в отсутствие активатора пути β-катенина SB216763 (SB) или агонист PPARγ розиглитазон (RGZ). В соответствии с предыдущими сообщениями, активация обоих путей подавляла воспалительные реакции.Однако, в соответствии с нашими результатами GSEA, SB предпочтительно снижал продукцию IL-6 в подмножестве cDC1, в то время как RGZ оказывал значительное влияние на cDC2 (A). Снижение продукции IL-6 в cDC2 можно было наблюдать после обработки SB, что могло быть результатом остаточной экспрессии β-катенина в этих клетках или неспецифического эффекта лекарственного средства, поскольку оно не индуцировало продукцию IL-10. Интересно, что активация β-катенина значительно увеличивала продукцию IL-10 из cDC1 из VAT, но не из селезенки (B).

Активация пути Wnt / β-катенин и PPARγ в DC cDC1 и cDC2, соответственно, подавляет воспаление, индуцированное TLR4

cDC1 и cDC2 были очищены из селезенки и VAT путем сортировки клеток как CD11c hi MHCII + GHCII + GHCII + ячеек.

(A и B) Клетки инкубировали в течение ночи с 5 мкг GLA в присутствии агониста β-катенина (SB) или PPARγ (RGZ) или контроля DMSO. Продукция IL-6 (A) и IL-10 (B) в супернатантах измерялась с помощью ELISA. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и представляют три независимых эксперимента (n = 9).

(C) Всего 300 мкг VAT выделяли из тощих мышей и культивировали в течение ночи (Sup) или немедленно лизировали (Lys), и продуцирование Wnt10b анализировали с помощью ELISA. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n = 3).

(D) Всего кДК GFP + очищали и культивировали в течение ночи с 100 нг / мл рекомбинантного агониста Wnt10b или SB в качестве положительного контроля; IL-10 определяли в супернатанте с помощью ELISA (n = 9).

(E и F) Как описано в (D), но, кроме того, клетки стимулировали GLA в присутствии рекомбинантного Wnt10b; продукцию IL-6 (E) и IL-10 (F) определяли в супернатанте с помощью ELISA. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и представляют три независимых эксперимента (n = 9).Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента, p <0,05, ∗∗ p <0,01 и ∗∗∗ p <0,0005.

Предыдущие исследования установили, что передача сигналов Wnt / β-catenin является важным регулятором адипогенеза. В самом деле, известно, что местная продукция агониста β-катенина WNT10B ингибирует преадипоцитную дифференцировку (Ross et al., 2000). Мы подтвердили, что клетки VAT продуцируют WNT10B с помощью ELISA (C). Кроме того, рекомбинантного WNT10B было достаточно для индукции IL-10 и подавления GLA-индуцированной продукции IL-6 с помощью VAT-cDC1 на уровнях, аналогичных SB (D – 2F).PPARγ может быть активирован диетическими липидами, что приводит к накоплению липидов в адипоцитах (Wang et al., 2013a). Следовательно, оба пути конститутивно активируются во время обычного кормления кормом в адипоцитах / преадипоцитах, но также и в тканевых кДК. На основании этого мы предположили, что активация пути Wnt / β-катенин и PPARγ в cDC1 и cDC2, соответственно, поддерживает толерогенный фенотип в VAT-DC и способствует поддержанию тканевого иммунного гомеостаза.

Zbtb46-Cre-Driven потеря β-катенина приводит к снижению уровней IL-10 в НДС

In vivo

Чтобы напрямую оценить роль этих путей in vivo , мы скрестили флоксированный β-катенин ( Ctnnb1 fl / fl ) или PPARγ ( Pparγ fl / fl ) мышей с трансгенными мышами Zbtb46-cre (zDC-cre).Это отменяет экспрессию генов, в частности, в кДК (Loschko et al., 2016). Неожиданно, делеция β-катенина оказалась летальной из-за нецелевой экспрессии Zbtb46 + в негематопоэтических клетках. Чтобы обойти эту проблему, мы создали химерных мышей, используя костный мозг и клетки фетальной печени из условного cDC-специфичного нокдауна Pparγ и Ctnnb1 , соответственно, чтобы сохранить сопоставимость экспериментальных условий (химерные удаленные животные в дальнейшем обозначаются как Ctnnb1 — / — или Pparγ — / — ) (Рисунок S3A).В этой модели разницу между группами можно отнести только к cDC, поскольку zDC-cre выражается исключительно в cDC. Делеция β-катенина и Pparγ была подтверждена вестерн-блоттингом (рис. S3B). Во-первых, мы определили, являются ли сигнальные пути β-катенина и PPARγ критическими для иммунного гомеостаза VAT в устойчивом состоянии. Анализ RT-PCR от постного VAT показал значительное снижение уровней IL-10 у Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами дикого типа (WT), у которых достигалось 10-кратное снижение фракции стромальных сосудов (SVF), у которых иммунная ячейки расположены (A и S3C).Уровень IL-17 был значительно повышен в SVF (S3C). Это сопровождалось значительным снижением Treg и небольшим увеличением, хотя и незначительным, рекрутирования CD4 + Т-клеток в VAT (B, S2 и S3D). Не было значительных различий в уровнях IL-10 и привлечении Т-клеток между Pparγ — / — и мышами WT (C, 3D, S3E и S3F). Мы предположили, что это может быть результатом двух различных противовоспалительных механизмов. В то время как β-катенин предотвращает начало воспаления за счет продукции IL-10, PPARγ оказывает свое противовоспалительное действие, вмешиваясь в регуляцию транскрипции последующих воспалительных реакций, включая передачу сигналов NF-κβ (Pascual et al., 2005, Ricote et al., 1998). Таким образом, при отсутствии воспаления эффект PPARγ не очевиден.

Делеция β-катенина, но не Pparγ, в кДК снижает противовоспалительное состояние VAT в гомеостатических условиях

(A) Анализ qRT-PCR для экспрессии гена в VAT от тощих мышей Ctnnb1 — / — мышей. Уровни экспрессии всех генов были нормализованы по РНК GAPDH. Столбики представляют экспрессию мРНК на Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами WT, которая была установлена ​​как 1, как показано пунктирной линией.Планки погрешностей указывают среднее геометрическое для десяти биологических повторов.

(B) НДС расщепляли из тощих мышей Ctnnb1 — / — и мышей WT. Общее количество гемопоэтических клеток CD45 + , Т-клеток CD4 + и Treg FoxP3 + количественно определяли с помощью проточной цитометрии. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n = 6).

(C) Как описано в (A), но анализ ОТ-ПЦР от тощих мышей Pparγ — / — .

(D) Как описано в (B), но графики представляют общее количество клеток, инфильтрированных в VAT, от тощих мышей Pparγ — / — и мышей WT.Иммунные клетки были идентифицированы, как показано на рисунке S2.

(E) Микроскопия всей ткани, показывающая поглощение in vivo AF555-меченного овальбумина (OVA, красный) фагоцитарными клетками в VAT после внутрибрюшинной (i.p.) иммунизации. Ядра помечены DAPI (синий), а адипоциты — BODIPY (зеленый).

(F) Гистограммы представляют собой процент поглощения AF555-OVA кДК НДС (zDC-GFP + CD11c hi MHCII + ) и макрофагов НДС (MerTK + CD64 + zDC-GFP ) после i.п. инъекция in vivo . Мышам вводили OVA. Четыре часа спустя VAT-cDC и VAT-макрофаги выделяли, очищали путем сортировки клеток и культивировали с CFSE-меченными клетками OT-II in vitro . Деление ОТ-II анализировали методом проточной цитометрии. Гистограммы показывают разведение CFSE, где серым цветом показаны клетки неиммунизированных мышей.

(G) Для презентации антигена in vivo , CFSE-меченные клетки OT-II переносили внутривенно за 1 день до инокуляции 200 мкг OVA внутрибрюшинно.Через три дня деление клеток (слева) и общее количество (справа) пролиферирующих Т-клеток OT-II анализировали в НДС из Ctnnb1 — / — , Pparγ — / — и мышей WT по потоку. цитометрия. На гистограмме образцы серого цвета представляют неразделенные / неиммунизированные клетки. Разведение CFSE анализировали на закрытых клетках CD45 + CD3 + CD4 + TCRvα2 + CFSE + .

(H) Как описано в (G), но мышей иммунизировали OVA и 1 мкг LPS для индукции воспаления, и деление OT-II анализировали через 2 дня после иммунизации.Столбцы представляют собой среднее значение ± SEM для шести мышей; Точечные графики представляют три независимых эксперимента. Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента, p <0,05, ∗∗ p <0,01; n.s., не имеет значения.

См. Также рисунок S3.

В то время как иммунные клетки играют ключевую роль в поддержании системного противовоспалительного состояния при постном НДС, теперь стало очевидно, что они также могут участвовать в местных иммунных ответах. Действительно, фагоцитарные клетки в VAT или связанных иммунных кластерах могут собирать жидкости, патогены и клетки из брюшной полости и представлять их Т-клеткам, в то время как кДК могут отбирать образцы антигенов, перемещающихся в собирающих лимфатических сосудах (Cruz-Migoni and Caamaño, 2016, Kuan et al. al., 2015). Чтобы оценить влияние делеции β-катенина и PPARγ на способность презентации антигена VAT-cDC, мы иммунизировали мышей внутрибрюшинно овальбумином (OVA) после переноса клеток OT-II. Поглощение OVA фагоцитарными клетками подтверждалось флуоресцентной микроскопией в VAT и проточной цитометрией в VAT и dLN (E, 3F и S3G). Как и ожидалось, из-за их высокой фагоцитарной способности макрофаги увеличили поглощение OVA (высокая средняя флуоресценция). Однако, как подтверждают многие недавние исследования (Schreiber et al., 2013), макрофаги обладают плохой функцией презентации антигена и не могут индуцировать пролиферацию ОТ-II (F). Поглощение OVA также можно было подтвердить после подкожной (s.c.) и внутривенной (i.v.) иммунизации (S3H). В соответствии с противовоспалительной ролью передачи сигналов β-катенина в VAT, только Ctnnb1 — / — DC демонстрируют значительно повышенную антиген-специфическую активацию Т-клеток, о чем свидетельствует увеличение циклов деления клеток OT-II (G). Эта разница наблюдалась только для VAT, но не для LN или селезенки (данные не показаны).Хотя активация PPARγ в стационарных условиях не может существенно влиять на иммунный гомеостаз VAT, она может потребоваться для подавления воспалительных реакций, как наблюдалось in vitro (A). Чтобы проверить эту гипотезу, мы иммунизировали мышей OVA в присутствии LPS в качестве адъюванта. Как и ожидалось, количество делящихся клеток OT-II и количество делений были увеличены у мышей Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами WT, но на этот раз такой же эффект наблюдался у Pparγ . — / — мышей с НДС (H).Повышенная пролиферация Т-клеток также наблюдалась в мезентериальных ЛУ (рисунок S3I), что согласуется с предыдущим отчетом, описывающим повышенную миграцию VAT-DC в ЛУ при воспалении (Kuan et al., 2015). В совокупности эти данные предполагают, что в устойчивом состоянии активация β-катенина в VAT-cDC1 необходима для продукции IL-10, набора Treg и поддержания противовоспалительного состояния. Кроме того, известно, что IL-10 подавляет созревание кДК (Corinti et al., 2001, De Smedt et al., 1997). Напротив, стимуляция PPARγ в cDC2, по-видимому, ограничивает активацию VAT-cDC под действием воспалительного стимула.

Воспаление VAT связано с дисфункцией адипоцитов, увеличивая риск системных изменений метаболизма липидов и глюкозы. Несмотря на признаки снижения противовоспалительного статуса VAT при худых условиях, это не привело к изменениям в метаболических параметрах, таких как уровни инсулина и адипонектина в сыворотке, увеличение веса (A – 4D) или повышенная инсулинорезистентность, измеренная с помощью глюкозы (GTT). и тесты на толерантность к инсулину (ITT) (E и 4F). Это неудивительно, поскольку в устойчивом состоянии воспаление НДС минимально, локально и легко сдерживается резидентной противовоспалительной иммунной сетью.

Ctnnb1 — / — и Pparγ — / — Мыши не проявили статистической значимости в метаболических параметрах на чау-диете

Ctnnb1 — / — и Pparγ — и Pparγ кормили чау-диетой.

(A) График показывает вес репрезентативных особей из трех независимых экспериментов.

(B) Содержание НДС рассчитывалось как процент от массы тела. Графики представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и представляют три независимых эксперимента.

(C и D) Инсулин натощак (C) и адипонектин (D) были обнаружены с помощью ELISA. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и представляют три независимых эксперимента. Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента.

(E и F) Гомеостаз глюкозы во всем организме, измеренный в (E) Ctnnb1 — / — , (F) Pparγ — / — , и мышей WT, соблюдающих диету, с помощью i.p. тесты на толерантность к глюкозе (GTT; n = 10) и тесты на толерантность к инсулину (ITT; n = 10). Статистическая значимость в разные моменты времени, проанализированная с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с пост-тестом Бонферрони, * p <0.05, ∗∗ p <0,01, ∗∗∗ p <0,001 и ∗∗∗∗ p <0,0001.

cDC-специфические делеции β-катенина и PPARγ усугубляют вызванное ожирением воспаление и резистентность к инсулину

Наши данные подтверждают взаимодополняющую роль подмножеств cDC1 и cDC2 в регулировании местного гомеостаза НДС. Многие данные свидетельствуют о том, что ожирение связано с хроническим воспалением слабой степени и что воспалительные реакции при НДС играют причинную роль в индуцированной ожирением резистентности к инсулину у мышей и людей (Donath et al., 2013). Следовательно, есть соблазн предположить, что противовоспалительные свойства VAT-DC могут отсрочить начало воспаления во время хронического переедания. Чтобы установить роль β-катенина и PPARγ в кДК в контроле воспаления НДС, вызванного ожирением, Ctnnb1 — / — или Pparγ — / — мышей кормили западной диетой (WD) в течение 12 недель, а также соответствующих контрольных мышей WT. 10-кратное снижение уровней РНК IL-10 у мышей Ctnnb1 — / — сопровождалось значительным увеличением продукции Т-клеточного хемоаттрактанта CCL17 и переключением на Т-клеточные ответы IL-17 во всем VAT, а также SVF (А).Кроме того, была снижена экспрессия РНК адипонектина, которая экспрессируется адипоцитами, что свидетельствует о некоторой степени дисфункции адипоцитов (A). Подобно острому воспалению LPS, пролиферация in vivo OT-II была усилена в VAT и dLN от Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами WT (B и S4A). Этот эффект, по-видимому, опосредован изменением статуса активации кДК, поскольку Ctnnb1 — / — кДК, выделенных из VAT, демонстрируют повышенную активацию и стимулирующую способность в реакции смешанных лейкоцитов (MLR), демонстрируя индукцию Т-клеток Th27. ответы и снижение Treg (D и 5E) по сравнению с кДК WT.Общее количество проникающих в НДС CD4 + Т-клеток было немного увеличено, хотя и незначительно, в то время как количество Treg было значительно снижено (E). Соответственно, CCL17, происходящий из cDC, как было показано, способствует воспалению тканей за счет ограничения рекрутирования Treg (Weber et al., 2011). Мы не наблюдали различий в составе иммунных клеток в dLN и селезенке, за исключением увеличения количества мигрирующих cDC в dLN (рисунок S4C). Интересно, что Pparγ Мыши — / — , которые не смогли показать различий в стационарных условиях при кормлении кормовой диетой, продемонстрировали значительное усиление опосредованного Т-клетками воспаления VAT, о чем свидетельствуют повышенные уровни CCL17 и IL-17 и снижение уровней РНК IL-10 и IFNγ. по сравнению с мышами WT (F).Аналогично Ctnnb1 — / — , Pparγ — / — кДК продемонстрировали in vivo, увеличили презентацию антигена OVA в VAT и dLN (G и S4D), а также на ex vivo увеличили стимулирующую способность (MLR) с более высокой индукцией IL-17 CD4 + Т-клеток ответы, снижение набора Treg (H – 5J) и увеличение миграции в dLN (Рисунок S4D). В этом случае мы также могли обнаружить значительное увеличение количества нейтрофилов, инфильтрированных в VAT, что также очевидно на диетической диете (Рисунки S4E и S3E), и уменьшение количества эозинофилов, что свидетельствует о более общем провоспалительном ответе на VAT Pparγ . — / — по сравнению с мышами WT (рисунок S4E).

Делеция β-катенина и Pparγ на кДК стимулирует провоспалительные реакции в VAT на WD

Мышей кормили WD в течение 12 недель, чтобы вызвать хроническое воспаление VAT низкой степени.

(A) Анализ qRT-PCR на экспрессию гена в VAT и SVF от Ctnnb1 — / — и контрольных мышей WT на WD (12 недель). Уровни экспрессии всех генов были нормализованы по РНК GAPDH. Столбики представляют экспрессию мРНК на Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами WT, которая была установлена ​​как 1, как показано пунктирной линией.Планки погрешностей показывают среднее геометрическое значение десяти биологических повторов для НДС и пяти для SVF.

(B) Презентацию антигена in vivo оценивали после переноса CFSE-меченного OT-II и иммунизации 200 мкг OVA внутрибрюшинно. Через три дня деление клеток и общее количество пролиферирующих Т-клеток OT-II анализировали в НДС у мышей Ctnnb1 — / — и мышей WT с помощью проточной цитометрии. На гистограмме образцы серого цвета представляют неразделенные / неиммунизированные клетки. Разведение CFSE анализировали на закрытых клетках CD45 + CD3 + CD4 + TCRvα2 + CFSE + .

(C) Ex vivo способность к презентации антигена и активацию VAT-cDC оценивали с помощью смешанных лейкоцитарных реакций. Пролиферацию Т-клеток оценивали разбавлением CFSE, а активацию измеряли по уменьшенному процентному содержанию FoxP3 Treg. Гистограмма и точечный график представляют три независимых эксперимента.

(D) Продукция IL-17 аллогенными Т-клетками измерялась в супернатанте.

(E) Общее количество CD4 + T и Treg-клеток, привлеченных для целей НДС.Иммунные клетки были идентифицированы, как показано на рисунке S2.

(F – J) Как описано в (A) — (G), но воспаление VAT было проанализировано на Pparγ — / — мышей. Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента, p <0,05, ∗∗ p <0,01.

См. Также рисунок S4.

На основании этих наблюдений мы предположили, что повышенный воспалительный ответ Т-лимфоцитов у мутантных мышей может влиять на метаболизм глюкозы в организме. Делеции β-катенина и PPARγ в кДК не влияли на прибавку в весе, содержание НДС или прием пищи (A, S5A и S5B).Никаких изменений в уровнях лептина не наблюдалось, но уровень адипонектина был снижен у Ctnnb1 — / — по сравнению с мышами WT, которые подтвердили данные ОТ-ПЦР (B и 6C). Вес печени, размер адипоцитов и отложение жира в печени остались неизменными (рисунки S5C – S5F). Однако специфичные для cDC Ctnnb1 — / — и Pparγ Мыши — / — показали повышенные уровни инсулина в сыворотке по сравнению с мышами WT (D). Кроме того, GTT и ITT показали, что эти мыши были значительно менее толерантны к глюкозе и более инсулинорезистентны, чем контрольные (E – 6H).Кроме того, стимулированное инсулином фосфорилирование AKT было заметно снижено у мышей с дефицитом по сравнению с контролем в VAT и печени (I, 6J, S5G и S5H). В совокупности эти результаты демонстрируют, что cDC-специфическая делеция β-катенина и PPARγ усиливает местные воспалительные реакции и усугубляет инсулинорезистентность, вызванную ожирением.

Делеция β-катенина и Pparγ на кДК изменяет гомеостаз глюкозы

(A) Масса тела Ctnnb1 — / — , Pparγ — / — и мышей WT, получавших WD в течение 12 недель.

(B – D) Значения лептина (B), адипонектина (C) и инсулина (D) в сыворотке от голодных мышей, представленные в двух независимых экспериментах (n = 10). Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента.

(E – H) Системный гомеостаз глюкозы измеряли с помощью ITT (E и G) у Ctnnb1 — / — (E), Pparγ — / — (G) и контрольных мышей WT, которых кормили WD. Аналогичным образом, GTT (F и H) оценивали у Ctnnb1 — / — (F) и Pparγ — / — (H) по сравнению с контрольными мышами.Статистическая значимость в разные моменты времени была проанализирована с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Бонферрони (n = 10).

(I и J) Активация VAT Akt после острой инъекции инсулина. Вестерн-блот-анализ экстрактов VAT, показывающий уровни фосфора- (Ser473) Akt (p-Akt) под контролем и лечение инсулином в Ctnnb1 — / — (I) и Pparγ — / — (J) по сравнению с Мыши WT. Графики показывают денситометрию соотношений p-Akt / Akt. p <0,05, ∗∗ p <0.01 и ∗∗∗ p <0,0005.

См. Также рисунок S5.

Расширение и воспаление VAT при длительном избыточном питании Снижение активации β-катенина и PPARγ в cDC1 и cDC2, соответственно

Во время ожирения есть данные, позволяющие предположить, что кДК принимают активированный фенотип, способствующий воспалению VAT. Действительно, хроническое избыточное питание способствует привлечению кДК в VAT и увеличивает активацию кДК, что приводит к усилению стимулирующей способности Т-клеток и ответам Th27 (Рисунки S6A – S6D).Это может быть следствием (1) подавляющего воспаления, которое подавляет подавляющие пути, (2) ингибирования этих путей при ожирении или (3) того и другого. Современная литература решительно поддерживает последнюю гипотезу. Уровни WNT10B подавляются при ожирении, что приводит к гиперплазии адипоцитов (Ross et al., 2000). Параллельно повышающая регуляция протеинкиназы циклин-зависимой киназы 5 при ожирении способствует посттранскрипционным модификациям PPARγ и инактивации in vivo (Choi et al., 2010, Cipolletta et al., 2015). Этот феномен может быть воспроизведен при лечении TNFα in vitro , что дает доказательства воспалительного происхождения. Поэтому мы спросили, остаются ли эти регуляторные пути активными при хроническом переедании. Значительное уменьшение WNT10B может быть подтверждено на уровне транскрипции и белка (A и 7B). Экспрессия WNT10B была лишь незначительно снижена в Ctnnb1 — / — и Pparγ . — / — мышей, предполагая, что это в значительной степени связано с дифференцировкой адипоцитов, а не с самим воспалением (C).В результате активация β-катенина in vivo была снижена (D). Однако общая экспрессия β-катенина не изменилась (данные не показаны), и клетки все еще были способны реагировать на активатор пути β-катенина SB ex vivo , хотя и на более низких уровнях, что отражает активированное состояние кДК в VAT (E и 7F). Одновременно мы наблюдали снижение экспрессии PPARγ на VAT-cDC2 у мышей с ожирением (G). Соответственно, cDC2 от ожирения VAT, обработанного RZG in vitro , не смог активировать PPARγ-индуцируемый CD36 и экспрессию других нижестоящих генов (H и 7I), что привело к снижению противовоспалительных свойств, как показано IL-6 и IL. -12 производство (J и 7К).Снижение ответа на RZG может быть связано исключительно с подавлением PPARγ или с привлечением новых клеток. В нескольких сообщениях описывается ингибирование передачи сигналов PPARγ in vivo (Choi et al., 2010). Однако снижение экспрессии PPARγ недавно наблюдалось в адипоцитах, подвергшихся воздействию свободных жирных кислот (Nguyen et al., 2012). В целом, наши результаты показывают, что хроническое избыточное питание частично устраняет противовоспалительные пути β-катенина и PPARγ, подпитывающие активацию cDC и опосредованное VAT-T-клетками воспаление in vivo .

Хроническое избыточное питание снижает активацию путей Wnt / β-катенина и Pparγ в кДК VAT

Мышей Zbtb46-GFP + кормили кормом или WD в течение 12 недель.

(A) Экспрессию мРНК белков Wnt анализировали с помощью ОТ-ПЦР у мышей на WD по сравнению с кормовой диетой (12 недель). Планки погрешностей указывают среднее геометрическое для пяти биологических повторов.

(B) Уровни белка Wnt10b были обнаружены в гомогенатах VAT (n = 3).

(C) Экспрессия мРНК Wnt10b у мышей Ctnnb1 — / — и Pparγ — / — (n = 10).

(D) Вестерн-блоттинг активного β-катенина в очищенных кДК CD103 + Zbtb46-GFP + от мышей, получавших пищу и WD.

(E и F) cDC, очищенные от селезенки и VAT от мышей Zbtb46-GFP, инкубировали в течение ночи с 5 мкг GLA в присутствии агониста β-катенина (SB) или ДМСО в качестве контроля. Продукция IL-6 (E) и IL-10 (F) измерялась в супернатантах. Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение и представляют два независимых эксперимента (n = 6).

(G) Вестерн-блоттинг PPARγ в очищенных CD11b + Zbtb46-GFP + cDC от мышей, получавших пищу и WD.

(H и I) VAT-cDC были очищены от мышей Zbtb46-GFP + , получавших пищу и WD. Клетки культивировали в течение ночи с агонистом PPARγ (RGZ), и экспрессию CD36 оценивали с помощью проточной цитометрии (H). Гистограммы представляют три независимых эксперимента (H) (n = 3) и экспрессию мРНК CD36 и других нижестоящих генов (I) (n = 5).

(J и K) Как описано в (E) и (F), но клетки культивировали с агонистом PPARγ в течение ночи, а IL-6 (J) и IL-12 (K) измеряли в супернатантах.Столбцы представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего и представляют два независимых эксперимента. Статистический анализ проводился с помощью критерия Стьюдента, p <0,05, ∗∗ p <0,01 и ∗∗∗ p <0,0005.

См. Также рисунок S6.

Обсуждение

Функция cDC может быть продиктована тканевым микроокружением. В этой работе мы показали, что для того, чтобы распознавать, интегрировать и реагировать на сигналы окружающей среды, кДК должны сначала активировать пути, важные для контроля тканевого гомеостаза.В VAT кДК способны подавлять воспаление, активируя пути β-катенина и PPARγ, которые являются важными регуляторными механизмами увеличения жировой ткани. Интересно, что тканевая адаптация была специфичной для субпопуляции cDC.

Путь Wnt / β-catenin эволюционно консервативен и играет важную роль в дифференцировке, росте, пролиферации, выживании и функции иммунных клеток (Komiya and Habas, 2008). β-катенин непрерывно синтезируется, но быстро разрушается в протеасоме. Связывание гликопротеинов Wnt с рецепторами семейства Frizzled (Fzd) в клеточной мембране приводит к стабилизации β-катенина в цитоплазме и дальнейшей транслокации в ядро, где происходит активация Т-клеточного фактора / фактора лимфоидного усилителя (TCF / LEF) и происходит регуляция транскрипции генов.Описано несколько белков Wnt и рецепторов Fzd. В VAT передача сигналов Wnt регулирует дифференцировку адипоцитов. Экспрессия WNT10B наиболее высока в преадипоцитах и ​​быстро снижается после дифференцировки. Сверхэкспрессия WNT10B стабилизирует β-катенин и блокирует гиперплазию адипоцитов за счет активации TCF7 / 2 in vivo и in vitro (Ross et al., 2000). Подобно кДК, преадипоциты также расположены близко к жировым сосудам, что предполагает тесное взаимодействие и перекрестные помехи (Tang et al., 2008). Интересно, что VAT-cDC1 показал более высокую экспрессию одного из рецепторов WNT10B, Fzd1 , и фактора транскрипции Tcf7l2 . Активация β-катенина в cDC1 с помощью WNT10B в жире индуцирует толерогенный фенотип с высокой продукцией противовоспалительного цитокина IL-10. Напротив, PPARγ является членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов факторов транскрипции. PPARγ образует гетеродимер с RXR (ретиноевым X-рецептором) и впоследствии регулирует транскрипцию родственных генов-мишеней, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы.PPARγ сильно экспрессируется в VAT, где он является главным регулятором адипогенеза. В зрелых адипоцитах PPARγ регулирует накопление липидов и гипертрофию (Wang et al., 2013a). Мы обнаружили, что экспрессия PPARγ ограничена cDC2 и что его активация подавляет воспалительные реакции. Несколько исследований показали противоположное взаимодействие между передачей сигналов PPARγ и Wnt / β-catenin внутри одной и той же клетки (Liu et al., 2006). Активация β-катенина приводит к репрессии PPARγ. В свою очередь, PPARγ ингибирует транскрипцию β-катенина (Liu et al., 2006). В этом контексте эта дифференциальная экспрессия пути между подмножествами позволяет cDCs одновременно распознавать и отвечать на оба сигнала в VAT.

Противовоспалительная роль путей Wnt / β-катенина и PPARγ подробно описана in vitro и in vivo . Действительно, эти пути могут защищать мышей от DSS-индуцированного колита и инсулинорезистентности, вызванной ожирением, а также снижать воспалительные реакции при бактериальных инфекциях (Gautier et al., 2012, Silva-García et al., 2014). Меньше известно об их значении для контроля гомеостаза тканей. Здесь мы демонстрируем, что конститутивная активация β-катенина в VAT-cDC1 способствует созданию противовоспалительной среды в условиях покоя. Действительно, отсутствие β-катенина в кДК было достаточным для снижения уровней IL-10 и привлечения Treg в VAT, делая ткань более восприимчивой к воспалению. Напротив, делеция PPARγ у мышей Zbtb46-Cre × PPARγ flox / flox показала минимальные изменения в воспалении VAT с некоторыми свидетельствами увеличения инфильтратов Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хотя и незначительными.Возможное объяснение заключается в их различном механизме действия. Активация β-катенина запускает PI3K / Akt, который, в свою очередь, индуцирует продукцию IL-10 (Fu et al., 2015, Manoharan et al., 2014). Напротив, PPARγ может негативно регулировать экспрессию воспалительных генов посредством механизма, называемого трансрепрессией. Этот путь действует путем предотвращения клиренса репрессорного комплекса, расположенного на промоторе воспалительных генов, таких как NF-kβ и AP-1 (Glass and Ogawa, 2006). Таким образом, PPARγ действует как репрессор транскрипции канонических генов-мишеней NF-kβ, которые активируются при стимуляции TLR, но не в условиях покоя (Baratin et al., 2015). Действительно, мы наблюдали, что способность к стимуляции IL-6 и Т-клеток была увеличена в PPARγ — / — cDC2 после стимуляции TLR4.

Хроническое воспаление НДС — общее будущее ожирения и метаболического синдрома. Поскольку отдельные адипоциты увеличиваются из-за избытка липидов, они претерпевают молекулярные и клеточные изменения, что приводит к дисфункции митохондрий, гипоксии, окислительному стрессу и, в конечном итоге, к гибели клеток. Это создает сначала локальный, а затем системный устойчивый воспалительный ответ, изменяющий гомеостаз глюкозы во всем организме у мышей и мужчин (Donath and Shoelson, 2011, Okin and Medzhitov, 2016).В этом контексте активация путей Wnt / β-catenin и PPARγ в cDC1 и cDC2, соответственно, сдерживает рекрутирование VAT-T-клеток в попытке ограничить местный воспалительный процесс. Действительно, у мышей с cDC-специфической делецией β-катенина или PPARγ наблюдается усиление воспаления VAT, связанное с измененными ответами Т-клеток, о чем свидетельствует повышение CCL17 и IL-17 и снижение набора IL-10, IFNγ и Treg в VAT у мышей с ожирением. . Повышенная продукция IL-17 у мышей с нокаутом, скорее всего, является следствием активации cDC, как показано на CD11c + MHCII + , выделенных от мышей с ожирением.Наблюдаемый опосредованный Т-клетками фенотип вместо врожденного провоспалительного профиля в VAT, о котором сообщалось при манипуляциях с моноцитами / макрофагами, вероятно, является следствием использования cDC-специфических моделей, используемых в этом исследовании, что подтверждает актуальность кДК в контроле T клеточные ответы in vivo (Odegaard et al., 2007). Повышенное кумулятивное воспаление у дефицитных мышей привело к повышению системной инсулинорезистентности. Изменения размера адипоцитов и эктопического отложения липидов в печени были минимальными; однако у мышей Ctnnb1 — / — наблюдалось пониженное содержание НДС и циркулирующего адипонектина, который обладает противовоспалительными и кардиозащитными функциями (den Ruijter et al., 2014). Связь между передачей сигналов β-катенина и инсулинорезистентностью была описана ранее. Варианты гена TCF7 / 2 связаны с повышенной восприимчивостью к диабету 2 типа (Grant et al., 2006), в то время как SNP в гене WNT10b человека был связан с ранним началом семейного ожирения (Christodoulides et al. ., 2006). Более убедительно, что трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие WNT10B в адипоцитах, сопротивляются индуцированному HFD накоплению жировой ткани (Wright et al., 2007). Как это ни парадоксально, несмотря на нарушение адипогенеза, мыши со сверхэкспрессией WNT10B более толерантны к глюкозе и чувствительны к инсулину, что частично объясняется уменьшением воспаления VAT (Wright et al., 2007). Наши данные предполагают дополнительный механизм, в котором активация β-катенина WNT10B в cDC1 может вносить вклад в чувствительность к инсулину у мышей FABP4-WNT10B. Точно так же агонисты PPARγ, часто называемые «сенсибилизатором инсулина», являются сильнодействующими пероральными антидиабетическими лекарствами. Роль PPARγ в иммунной функции VAT более известна. Макрофагальная экспрессия PPARγ необходима для их поляризации в сторону противовоспалительного фенотипа, а мыши с дефицитом PPARγ в их популяции макрофагов более склонны к инсулинорезистентности всего тела (Odegaard et al., 2007). Кроме того, активация PPARγ в Tregs способствует их накоплению в VAT и защите от инсулинорезистентности, вызванной ожирением (Cipolletta et al., 2012). В настоящее время мы предлагаем третий тип иммунных клеток, которые реагируют на лиганды PPARγ, уменьшая воспаление VAT.

Длительное избыточное питание вызывает глубокие изменения в биологии адипоцитов, которые в конечном итоге влияют на передачу сигналов β-катенина и PPARγ. У мышей гиперплазия адипоцитов может наблюдаться после 8 недель HFD, что приводит к снижению продукции WNT10B преадипоцитами.Параллельно передача сигналов PPARγ нарушается из-за посттранскрипционных модификаций (Choi et al., 2010, Cipolletta et al., 2015). В соответствии с этим наблюдением мы обнаружили, что активация β-катенина в cDC1 была частично снижена, в то время как экспрессия PPARγ в cDC2 была снижена. Нельзя исключать проникновение PPARγ low cDC2. In vivo Пост-транскрипционная модификация PPARγ в cDC2 мышей с ожирением требует дальнейшего изучения. Таким образом, в долгосрочной перспективе снижение передачи сигналов β-катенина и PPARγ в cDC1 и cDC2, соответственно, может объяснить воспалительный фенотип, наблюдаемый в VAT-cDC от мышей и мужчин с ожирением (Bertola et al., 2012).

Полное значение наших выводов еще предстоит раскрыть. Считается, что помимо метаболической роли НДС поддерживает функции органов и иммунных клеток. Почти все внутренние органы и крупные ЛУ у млекопитающих заключены в прочно прикрепленной жировой ткани. Этот НДС обеспечивает защитную «подкладку» от повреждений, но также служит для паракринного высвобождения жирных кислот и иммунных медиаторов для правильного функционирования тканей (Iacobellis and Bianco, 2011, Pond and Mattacks, 2003). VAT-cDC расположены в непосредственной близости от лимфатических и кровеносных сосудов, где они могут брать образцы крови и лимфатического содержимого.Элегантное углубленное исследование продемонстрировало, что присущая проницаемость коллективных лимфатических сосудов позволяет жирорезидентным кДК собирать образцы растворимых антигенов, переносимых из ткани в LN. Кроме того, кДК в жире также могли проникать в лимфатические сосуды и эмигрировать в соседние ЛУ во время воспаления (Kuan et al., 2015). Таким образом, толерогенные свойства VAT-cDC могут служить контрольной точкой для контроля воспаления тканей. При патологических условиях, когда лимфатическая проницаемость нарушена, например.g., стойкое воспаление кишечника, хроническая лимфедема и ожирение, НДС может быть сильно инфильтрирован антигенами, просачивающимися из лимфатических сосудов (Fonseca et al., 2015), или может действовать как резервуар для вирусов, бактерий и паразитов (Damouche et al. ., 2015, Тановиц и др., 2017). Следовательно, активация путей β-катенина и PPARγ в VAT-cDC может служить не только для сдерживания воспаления, вызванного ожирением, но также для стимулирования устойчивости патогенов и роста опухоли. Будущие исследования для изучения этих возможностей будут иметь чрезвычайно важное значение.

Ограничения исследования

Во время HFD тщательные исследования на мышах выявили гиперплазию адипоцитов в VAT, но не в подкожно-жировой клетчатке. Кроме того, уровень гиперплазии адипоцитов менее изучен в человеческом НДС из-за технических трудностей. Таким образом, рекомендуется с осторожностью экстраполировать эти результаты, в частности снижение Wnt10b, на другие участки жировой ткани или на образцы человека.

Комитет по НДС

Комитет по НДС был создан в соответствии со статьей 398 Директивы по НДС для содействия единообразному применению положений Директивы по НДС.Поскольку это только консультативный комитет и не наделены никакими законодательными полномочиями, Комитет по НДС не может принимать юридически обязательные решения. Однако он может дать некоторые рекомендации по применению Директивы.

Документация

В соответствии с обязательством по обеспечению прозрачности деятельности, проводимой экспертными группами и аналогичными организациями, данным Комиссией Европейскому парламенту, все документы (повестки дня, рабочие документы и отчеты о заседаниях), относящиеся к деятельности Комитет по НДС публикуется с 2013 года, если их раскрытие не подрывает защиту государственных или частных интересов, как это определено в статье 4 Регламента (ЕС) № 1049/2001 о публичном доступе к документам учреждений ЕС.См. Список доступных документов.

Документы до 2013 г. не публиковались. Чтобы запросить доступ к таким документам или другим неопубликованным документам, см. Здесь.

Консультации

Некоторые положения Директивы по НДС требуют от государств-членов проконсультироваться с Комитетом по НДС, прежде чем они будут использовать в своем национальном законодательстве варианты, предоставляемые им этой Директивой.

Доступен последний список, отражающий консультаций , проведенных государствами-членами.

Уведомления

Не все дополнительные положения Директивы по НДС требуют предварительной консультации с Комитетом по НДС. Государства-члены могут вместо этого уведомить Комитет по НДС после принятия национального законодательства. См. Список сделанных уведомлений.

Руководящие принципы

Комитет по НДС также изучает вопросы, касающиеся применения положений ЕС по НДС, поднятые Комиссией или государством-членом. В результате обсуждения Комитет по НДС может согласовать руководящие принципы по конкретным вопросам.

Имейте в виду, что инструкции, выпущенные комитетом по НДС, представляют собой просто мнения консультативного комитета. Они не представляют собой официальную интерпретацию законодательства ЕС и не обязательно должны быть согласованы с Европейской комиссией. Они не обязывают Европейскую комиссию или государства-члены не следовать им.

Доступен последний список руководящих принципов, согласованных Комитетом по НДС. Этот список включает текст всех руководящих принципов, выпущенных с момента создания Комитета по НДС в 1977 году.

Руководящие принципы Заседания комитета по НДС

Английский

(2,14 МБ — PDF)

СкачатьДоступные переводы (2)

Также доступен указатель руководящих принципов (в Excel). Он связывает руководящие принципы, согласованные с соответствующими положениями Директивы по НДС, и комментарии к ним.

УКАЗАТЕЛЬ РУКОВОДСТВ по результатам заседаний комитета по НДС

Английский

(1.09 MB — PDF)

Скачать

ИНДЕКС РУКОВОДСТВ по результатам заседаний комитета по НДС

Английский

(302 КБ — XLS)

Загрузить

Меры по внедрению

В соответствии со статьей 397 Директивы по НДС Совет может единогласно по предложению Комиссии принять меры, необходимые для выполнения Директивы.На этой основе некоторые руководящие принципы, согласованные Комитетом по НДС, были преобразованы в обязательных исполнительных мер . Эти меры, которые непосредственно применяются без переноса в национальное законодательство, можно найти в Имплементирующем регламенте НДС (Исполнительный регламент Совета (ЕС) № 282/2011).

Китай: основные сведения об НДС на 2021 год

Информация, изложенная в Руководстве по основам НДС в Китае, касается того, что считается наиболее распространенным — что может усложнить китайскую систему НДС, так это множество исключений, которые могут применяться в зависимости от конкретной или местной политики и практики.

Похоже, есть намерение добиться большего согласования между китайской системой НДС и системами НДС / GST, которые широко используются во всем мире. Например, в руководстве на 2021 год освещаются важные события, связанные с возмещением НДС и простым ограничением возмещения экспортерам (как это было ранее).

Также на горизонте общенациональное внедрение электронного выставления счетов, которое первоначально начиналось с транзакций бизнес-потребитель (B2C), а затем в начале 2021 года было опробировано для новых предприятий с транзакциями бизнес-бизнес (B2B).Такое развитие событий ускорит переход от бумажного выставления счетов и может предоставить предприятиям возможности экономии затрат за счет сокращения ручных процессов выставления счетов, а также позволит предприятиям рассмотреть возможность передачи этой функции на аутсорсинг (вместе с их процессами подачи декларации по НДС).

Китай сохранил некоторые уникальные особенности своей системы НДС, которые отличают ее от многих основных систем НДС / GST, используемых в других частях мира. Например:

  • Китай поддерживает систему множественных ставок НДС — 3%, 6%, 9% и 13%, хотя в ближайшем будущем нельзя сбрасывать со счетов перспективу дальнейшей рационализации этих ставок.
  • Большинство экспортируемых услуг освобождены от НДС (без нулевой ставки). Хотя экспортируемые товары имеют право на нулевую оценку, ставка возмещения, применяемая к исходным материалам (например, сырью), используемым при производстве этих товаров, может быть меньше, чем уплаченный НДС (т.е. существует встроенная стоимость).
  • Нерезиденты, не проживающие в Китае, не могут зарегистрироваться для целей НДС и, следовательно, также не могут требовать возмещения НДС, уплаченного в отношении вводимых ресурсов.
  • Система удержания НДС применяется (вместо обратного начисления), когда услуги предоставляются зарубежной стороной бизнесу или физическому лицу (или агенту) в Китае.
  • Безнадежные долги, как правило, не подлежат возмещению, а это означает, что обязательство по уплате выходящего НДС все равно может возникнуть, даже если соответствующая комиссия никогда не была получена от покупателя.
  • Раздача подарков и других продуктов или услуг может облагаться НДС, даже если стороны не связаны.
  • Китай еще не принял конкретных мер, требующих от нерезидентов учета НДС на цифровые услуги, предоставляемые потребителям в Китае, хотя в действительности из-за нормативных, языковых и потребительских предпочтений наблюдается более высокий уровень использования национальных поставщиков цифровых услуг в качестве по сравнению со многими другими странами (это означает, что в таких правилах нет необходимости).
  • Финансовые услуги облагаются НДС по умолчанию, при этом любые исключения или исключения применяются относительно узко.
  • В Китае не существует концепции ведения бизнеса (или аналогичной деятельности) как предварительного условия для включения в режим НДС. Напротив, обязательство по уплате НДС обычно зависит от достижения порога оборачиваемости. Это означает, что некоторые транзакции C2C с недвижимостью могут входить в состав нетто-НДС в Китае.

Ожидается, что в 2021 и 2022 годах Китай повысит статус своей нынешней системы, основанной на правилах НДС, до официально принятого закона, и еще предстоит увидеть, в какой степени это будет сопровождаться дальнейшими существенными изменениями в система НДС.


Прочтите руководство KPMG по НДС для Китая (2021 г.) [PDF 1,1 MB]

Новые правила НДС для интернет-магазинов и импорта товаров в Великобританию

HMRC Соединенного Королевства выпустила новое руководство по НДС при трансграничных продажах товаров и онлайн-торговых площадках, начиная с 1 января 2021 года, после окончания переходного периода.

Трансграничные продажи до 135 фунтов стерлингов

Новые правила будут применяться, когда компания продает товары на сумму 135 фунтов стерлингов или меньше покупателю из Великобритании, и на момент продажи товары находятся за пределами Великобритании.При поставках товаров для бизнеса к потребителю продавец должен взимать НДС на поставку (отпуск). Это означает, что зарубежные поставщики должны будут зарегистрироваться в качестве плательщика НДС, а также будут обязаны выставлять счета-фактуры по таким поставкам. При продаже импортный НДС не взимается, но все равно требуется оформление таможенных деклараций. Обратите внимание, что для продаж из ЕС HMRC указала, что планирует и дальше требовать подачи деклараций Intrastat.

Порог в 135 фунтов стерлингов определяется для каждой партии товара, а не для отдельных товаров в составе партии.Стоимость партии товара основана на цене товара в партии без НДС и не включает отдельно заявленные транспортные расходы. Этот порог предназначен для согласования с порогом ответственности по уплате таможенных пошлин.

Правила порогового значения в 135 фунтов стерлингов также применяются к поставкам для бизнеса. Однако в случае поставки британскому бизнесу британский бизнес несет ответственность за уплаченный выходящий НДС в соответствии с механизмом обратного начисления. Обе стороны по-прежнему будут избегать НДС на импорт. Чтобы применить обратный сбор, закупочная компания должна предоставить продавцу регистрационный номер НДС в Великобритании.

Интернет-магазины

Интернет-магазины также будут иметь дополнительные обязательства по НДС с 1 января. При продаже товаров стоимостью менее 135 фунтов стерлингов покупателям из Великобритании из-за пределов Великобритании торговая площадка должна будет взимать НДС на поставку (выпуск) вместо продавца. , независимо от того, зарегистрирован ли продавец или учрежден в Великобритании. Это означает, что продавцы на торговой площадке освобождаются от многих новых обязательств, описанных выше. Обратите внимание, что при поставках «бизнес для бизнеса» по-прежнему применяется мера обратного начисления, если покупатель предоставляет торговой площадке свой регистрационный номер плательщика НДС.

Онлайн-торговые площадки также будут обязаны взимать НДС со второго класса поставок: в частности, продажи товаров, которые находятся в Великобритании на момент продажи, но принадлежат продавцу, находящемуся за пределами Великобритании, через онлайн-торговлю. торговая площадка для клиентов из Великобритании.

Прочие изменения

В дополнение к вышеуказанным изменениям, HMRC также объявила, что:

— Импортеры смогут использовать отложенный учет НДС для импорта сверх порогового значения, чтобы учитывать НДС на импорт в своих декларациях по НДС вместо уплаты НДС на импорт таможне во время импорта.

— Доставка товаров с низкой стоимостью, освобождающая импорт на сумму 15 фунтов стерлингов или меньше от НДС на импорт, была отменена.

До вступления в силу новых правил осталось меньше шести месяцев, и для бизнеса важно продолжать готовиться к постпереходному миру.

Принять меры

Чтобы быть в курсе меняющейся ситуации с соблюдением требований НДС, загрузите Trends: Continuous Global VAT Compliance и подписывайтесь на нас в LinkedIn и Twitter, чтобы быть в курсе новостей законодательства и других обновлений.

Почему это важно при уплате налогов — Ведение бизнеса

Почему это важно?

Почему налоговые ставки и налоговое администрирование имеют значение?

Для стимулирования экономического роста и развития правительствам нужны устойчивые источники финансирования социальных программ и государственных инвестиций. Программы, обеспечивающие здравоохранение, образование, инфраструктуру и другие услуги, важны для достижения общей цели — процветающего, функционального и упорядоченного общества. И они требуют, чтобы правительства увеличивали доходы.Налогообложение оплачивается не только для общественных товаров и услуг; это также ключевой ингредиент в социальном контракте между гражданами и экономикой. То, как взимаются и расходуются налоги, может определять легитимность правительства. Привлечение к ответственности правительств способствует эффективному администрированию налоговых поступлений и, в более широком смысле, хорошему управлению государственными финансами. 1

Всем правительствам нужны доходы, но задача состоит в том, чтобы тщательно выбрать не только уровень налоговых ставок, но и налоговую базу.Правительствам также необходимо разработать систему соблюдения налоговых требований, которая не будет препятствовать участию налогоплательщиков. Данные недавнего опроса компаний по 147 странам показывают, что компании считают налоговые ставки одними из пяти основных ограничений для своей деятельности, а налоговое администрирование — одними из первых 11. 2 Фирмы в странах, получивших более высокие баллы по шкале Doing Business Показатели уплаты налогов склонны воспринимать как налоговые ставки, так и налоговое администрирование как меньшее препятствие для бизнеса (диаграмма 1).

Рисунок 1 — Налоговое администрирование и налоговые ставки воспринимаются как меньшее препятствие в странах, которые имеют более высокие баллы по показателям уплаты налогов Источники: база данных Doing Business ; Обзоры предприятий Всемирного банка (http://www.enterprisesurveys.org).
Примечание: отношения значимы на уровне 1% и остаются значимыми при контроле дохода на душу населения.

Почему налоговые ставки имеют значение?

Сумма налоговых затрат для предприятий имеет значение для инвестиций и роста.Там, где налоги высоки, предприятия более склонны отказываться от формального сектора. Исследование показывает, что более высокие налоговые ставки связаны с меньшим количеством формальных предприятий и меньшими частными инвестициями. Повышение эффективной ставки налога на прибыль на 10 процентных пунктов связано с уменьшением отношения инвестиций к ВВП до 2 процентных пунктов и снижением ставки входа в бизнес примерно на 1 процентный пункт. 3 Повышение налога, эквивалентное 1% ВВП, сокращает объем производства в течение следующих трех лет почти на 3%. 4 Исследование решений транснациональных компаний о том, куда инвестировать, предполагает, что повышение на 1 процентный пункт установленной ставки налога на прибыль корпораций снизит местную прибыль от существующих инвестиций в среднем на 1,3%. 5 Повышение эффективной ставки налога на прибыль на 1 процентный пункт снижает вероятность создания дочерней компании в экономике на 2,9%. 6

Налог на прибыль составляет только часть общей стоимости налога на бизнес (в среднем около 39%).В República Bolivariana de Venezuela, например, номинальный корпоративный подоходный налог основан на прогрессивной шкале в размере 15–34% от чистой прибыли, но общий счет налога на бизнес даже с учетом вычетов и освобождений составляет 73,31% коммерческой прибыли за счет ряда других налогов (налог на прибыль, четыре налога и сборы на рабочую силу, налог с оборота, налог на имущество и налог на науку, технологии и инновации).

Сохранение налоговых ставок на разумном уровне может способствовать развитию частного сектора и формализации бизнеса.Умеренные налоговые ставки особенно важны для малых и средних предприятий, которые способствуют экономическому росту и занятости, но не вносят значительного увеличения налоговых поступлений. 7 Типичное распределение налоговых поступлений по размеру фирм для стран Африки к югу от Сахары, Ближнего Востока и Северной Африки показывает, что микро-, малые и средние предприятия составляют более 90% налогоплательщиков, но вносят только 25–35% налоговых поступлений. 8 Возложение высоких налоговых расходов на предприятия такого размера может не сильно увеличить государственные налоговые поступления, но может заставить предприятия перейти в неформальный сектор или, что еще хуже, прекратить свою деятельность.

В Бразилии правительство создало налоговый режим Simples Nacional , призванный упростить сбор налогов для микро- и малых предприятий. Программа снизила общие налоговые расходы на 8% и способствовала увеличению ставки лицензирования бизнеса на 11,6%, увеличению регистрации микропредприятий на 6,3% и увеличению числа фирм, зарегистрированных в налоговых органах, на 7,2%. Сборы доходов выросли на 7,4% в результате увеличения налоговых платежей и отчислений на социальное страхование. Simples Nacional также способствовал увеличению доходов, прибыли, оплачиваемой занятости и основного капитала фирм официального сектора. 9

Компании заботятся о том, что они получают за свои налоги. Качественная инфраструктура имеет решающее значение для нормального функционирования экономики, поскольку она играет центральную роль в определении места экономической деятельности и видов секторов, которые могут развиваться. Здоровая рабочая сила жизненно важна для конкурентоспособности и производительности экономики. Инвестиции в оказание медицинских услуг имеют важное значение как по экономическим, так и по моральным причинам.Базовое образование повышает эффективность каждого работника, а качественное высшее образование и профессиональная подготовка позволяют экономике продвинуться вверх по цепочке создания стоимости за пределы простых производственных процессов и продуктов.

Эффективность, с которой налоговые поступления преобразуются в общественные товары и услуги, варьируется во всем мире. Последние данные из Индикаторов мирового развития и Индекса человеческого развития показывают, что в таких странах, как Ирландия и Малайзия , все с относительно низкими совокупными налоговыми ставками эффективно генерируют налоговые поступления и конвертируют прибыль в высококачественные общественные товары и услуги. (фигура 2).Данные показывают обратное для Анголы и Афганистана. Экономическое развитие часто увеличивает потребность в новых налоговых поступлениях для финансирования растущих государственных расходов. В то же время требуется время, чтобы экономика могла удовлетворить эти потребности. Однако более важным, чем уровень налогообложения, является то, как используются доходы. В развивающихся странах высокие налоговые ставки и слабое налоговое администрирование — не единственные причины низких сборов налогов. Размер неформального сектора также имеет значение; налоговая база намного уже, потому что большинство работников неформального сектора получают очень низкую заработную плату.

Рисунок 2 — Высокие налоговые ставки не всегда приводят к хорошему качеству государственных услуг Источники: база данных Doing Business ; Индекс человеческого развития 2018, база данных Всемирного банка 2018.

Почему имеет значение налоговое администрирование

Эффективное налоговое администрирование может помочь стимулировать предприятия к официальной регистрации, тем самым расширяя налоговую базу и увеличивая налоговые поступления. Несправедливое и капризное налоговое администрирование может подорвать репутацию налоговой системы и подорвать легитимность правительства.Во многих странах с переходной экономикой в ​​1990-е годы неспособность улучшить налоговое администрирование при введении новых налоговых систем привело к неравномерному наложению налогов, повсеместному уклонению от уплаты налогов и более низким, чем ожидалось, налоговым поступлениям. 10

Соблюдение налогового законодательства важно для того, чтобы система работала для всех и поддерживала программы и услуги, улучшающие жизнь. Один из способов стимулировать соблюдение правил — сделать правила как можно более ясными и простыми. Чрезмерно сложные налоговые системы связаны с серьезным уклонением от уплаты налогов.Высокие затраты на соблюдение налогового законодательства связаны с более крупными неформальными секторами, большей коррупцией и меньшими инвестициями. Страны с простыми, хорошо продуманными налоговыми системами способны стимулировать деловую активность и, в конечном итоге, инвестиции и занятость. 11 Новое исследование показывает, что важным фактором, определяющим выход компании на рынок, является легкость уплаты налогов, независимо от ставки корпоративного налога. Исследование 118 стран за шесть лет показало, что сокращение налогового административного бремени на 10%, измеряемого количеством налоговых платежей в год и временем, необходимым для уплаты налогов , привело к увеличению на 3% годовых. ставки входа в бизнес. 12

Налоговое администрирование меняется по мере того, как экосистема, в которой оно функционирует, становится шире и глубже, в основном из-за значительного увеличения потоков цифровой информации. Налоговые администрации реагируют на эти вызовы путем внедрения новых технологий и аналитических инструментов. Они должны переосмыслить свою деятельность, предлагая перспективы снижения затрат, более строгого соблюдения требований и стимулов для послушных налогоплательщиков. 13 Правительство Таджикистана сделало налоговую реформу основным приоритетом для страны, поскольку оно стремится достичь своих целей в области развития.В 2013 году в Таджикистане был запущен Проект реформы налоговой администрации, в результате чего в стране была построена более эффективная, прозрачная и ориентированная на оказание услуг налоговая система. Модернизация ИТ-инфраструктуры и внедрение единой системы налогового управления повысили эффективность и уменьшили физическое взаимодействие между налоговыми служащими и налогоплательщиками. После улучшения обслуживания налогоплательщиков количество активных фирм и индивидуальных налогоплательщиков, подающих налоговые декларации, увеличилось вдвое, а сбор доходов сильно вырос.Налогоплательщик в Таджикистане провел 28 дней в 2016 году, соблюдая все налоговые нормы, по сравнению с 37 днями в 2012 году. 14

Низкие затраты на соблюдение налоговых требований и эффективные процедуры могут иметь большое значение для компаний. В САР Гонконг, Китай, например, стандартной фирме, занимающейся изучением конкретных примеров, пришлось бы производить только три платежа в год, что является наименьшим числом платежей в мире. В Катаре и Саудовской Аравии ему придется произвести четыре платежа, что по-прежнему является одним из самых низких в мире.В Эстонии соблюдение налога на прибыль, налога на добавленную стоимость (НДС) и налогов и сборов на рабочую силу занимает всего 50 часов в год, около 6 рабочих дней.

Исследование

показало, что компании Doing Business требуется в среднем больше времени для соблюдения НДС, чем для соблюдения корпоративного подоходного налога. Однако время, необходимое компании для соблюдения требований по НДС, сильно различается. Исследования показывают, что это объясняется различиями в административной практике и в том, как применяется НДС.Соблюдение нормативных требований обычно занимает меньше времени в странах, где один и тот же налоговый орган управляет НДС и корпоративным подоходным налогом. Использование онлайн-регистрации и оплаты также значительно сокращает время соблюдения требований. Также имеют значение периодичность и длина деклараций по НДС; требования по представлению счетов-фактур или другой документации с возвратами добавляют ко времени соблюдения. Оптимизация процесса соответствия и сокращение времени, необходимого для соблюдения требований, важны для эффективной работы систем НДС. 15

Почему важны процессы постфайлинга?

Подача налоговой декларации в налоговый орган не означает согласования окончательного налогового обязательства.Часто мытарства по налогообложению начинаются после подачи налоговой декларации. Процессы постфиллинга , такие как подача заявления о возмещении НДС, прохождение налоговой проверки или обжалование налоговой оценки , могут быть наиболее сложным взаимодействием между бизнесом и налоговым органом. Компаниям, возможно, придется вкладывать больше времени и усилий в процессы, происходящие после подачи налоговой декларации, чем в обычные процедуры соблюдения налогового законодательства.

Почему важны системы возврата НДС?

Возврат НДС — неотъемлемая часть любой современной системы НДС.В принципе, обязательный налог на добавленную стоимость выпадает на конечного потребителя, а не на предприятия. Согласно руководящим принципам налоговой политики, установленным Организацией экономического сотрудничества и развития (ОЭСР), система НДС должна быть нейтральной и эффективной. Отсутствие эффективной системы возмещения НДС для предприятий с превышением входящего НДС в данном налоговом периоде подорвет эту цель. НДС может оказывать искажающее влияние на рыночные цены и конкуренцию и, следовательно, сдерживать экономический рост. 16

Процессы возврата могут быть основным недостатком систем НДС.Это мнение подтверждается исследованием, посвященным механизмам возмещения НДС в 36 странах мира. 17 Даже в странах, где существуют процедуры возврата, предприятия часто считают этот процесс сложным. В исследовании изучается, как налоговые органы обращаются с избыточным НДС, размер требований о возмещении, процедуры, которым следуют заявители на возмещение, и время, необходимое налоговым органам для обработки возмещения. Исследование показало, что установленные законом временные рамки для возврата средств имеют решающее значение, но часто не применяются на практике.

Задержки и неэффективность систем возмещения НДС часто являются результатом опасений, что система может быть использована для злоупотреблений и подвержена мошенничеству. 18 Обеспокоенные этой озабоченностью, многие страны приняли меры по сдерживанию и ограничению использования системы возмещения НДС и подвергают требования о возмещении тщательной процедурной проверке. Это также одна из причин, почему в некоторых странах нередко требование о возмещении НДС автоматически вызывает дорогостоящий аудит, что подрывает общую эффективность системы.

The Doing Business Компания по изучению примера, TaxpayerCo., Является внутренним бизнесом, который не занимается международной торговлей. Он осуществляет общепромышленную и коммерческую деятельность и работает второй год. TaxpayerCo. соответствует порогу НДС для регистрации, а его ежемесячные продажи и ежемесячные операционные расходы фиксируются в течение года, что приводит к получению положительного выходного НДС, подлежащего уплате в течение каждого отчетного периода. Сценарий тематического исследования был расширен и теперь включает капитальную закупку машины в июне.Эти значительные капитальные затраты приводят к тому, что входящий НДС превышает исходящий НДС в июне месяце.

Результаты показывают, что на практике только 107 стран из числа Ведение бизнеса допускают возмещение НДС наличными в этом сценарии. В это число не входят 26 стран, которые не взимают НДС, и пять стран, в которых покупка машины освобождена от НДС. 19 В некоторых странах право на получение немедленного денежного возмещения ограничивается определенными типами налогоплательщиков, такими как экспортеры, посольства и некоммерческие организации.Так обстоит дело в 34 странах, включая Беларусь, Боливию, Колумбию, Доминиканскую Республику, Эквадор, Казахстан, Мали и Филиппины.

В других странах предприятиям разрешается требовать возмещения наличными только после переноса излишка кредита на определенный период времени (четыре примера, четыре месяца). Чистый остаток НДС возвращается бизнесу только по истечении этого периода. Так обстоит дело с 26 странами из 190, по оценке Ведение бизнеса .

Законодательство других стран , как правило, страны с более слабыми административными или финансовыми возможностями для обработки денежных возмещений могут не разрешать прямые возмещения.Вместо этого налоговые органы требуют от предприятий перенести претензию и зачесть избыточную сумму в счет будущего выходного НДС.

Что касается процедурных проверок, то в 77 из 107 стран, которые разрешают возмещение НДС наличными в сценарии Doing Business , требование о возмещении НДС, вероятно, приведет к дополнительной проверке, проводимой перед утверждением наличных средств по НДС. возвращать деньги. Эффективные программы аудита и системы возврата НДС неразрывно связаны. Налоговые проверки (прямые и косвенные) различаются по своему объему и сложности: от полной проверки , которая обычно влечет за собой всестороннюю проверку всей информации, относящейся к расчету налогового обязательства налогоплательщика за определенный период , до ограниченной проверки. аудит по объему, который ограничен конкретными вопросами в налоговой декларации, или индивидуальный аудит, ограниченный одним элементом.

В Канаде, Дании, Италии и Норвегии запрос на возмещение НДС может вызвать переписку, которая требует меньшего взаимодействия с аудитором и меньшего количества документов. Напротив, в большинстве стран Африки к югу от Сахары, где, вероятно, будет проводиться проверка, налогоплательщики подвергаются полевой проверке, в ходе которой аудитор посещает помещения налогоплательщика.

Что касается формата запроса на возмещение НДС, то в 52 из 107 стран возмещение НДС рассчитывается и запрашивается в рамках стандартной декларации по НДС, подаваемой в каждый отчетный период.В других странах процедура запроса варьируется от подачи отдельного заявления, письма или формы на возмещение НДС до заполнения определенного раздела декларации по НДС, а также подготовки некоторой дополнительной документации для обоснования претензии. В этих странах предприятия тратят в среднем 5,5 часов на сбор необходимой информации, расчет требований и подготовку заявления на возмещение и другой документации до их подачи в соответствующий орган.

В целом страны ОЭСР с высоким доходом являются наиболее эффективными в обработке возмещения НДС (в среднем 14).3 недели на обработку возмещения (включая некоторые страны, в которых, вероятно, будет проводиться аудит). Страны Европы и Центральной Азии также демонстрируют хорошие результаты: среднее время обработки возмещения составляет 23,1 недели. Эти экономические системы обеспечивают возмещение таким образом, чтобы не подвергать предприятия ненужным административным расходам и пагубным последствиям для денежных потоков.

Данные Doing Business также показывают положительную корреляцию между временем выполнения процедуры возмещения НДС и временем выполнения требований для подачи стандартной декларации по НДС и уплаты обязательств по НДС.Эта взаимосвязь указывает на то, что налоговые системы, соблюдение которых сложнее при подаче налоговой декларации, с большей вероятностью будут вызывать сложности на протяжении всего процесса.

Почему важны налоговые проверки?

Налоговые проверки играют важную роль в обеспечении соблюдения налоговых требований. Тем не менее налоговая проверка — одно из самых деликатных взаимодействий между налогоплательщиком и налоговым органом. Это налагает бремя на налогоплательщика в большей или меньшей степени в зависимости от количества и типа взаимодействия (выезд аудитора на место или посещение офиса налогоплательщиком) и уровня документации, запрашиваемой аудитором.Поэтому очень важно наличие правильной правовой базы для обеспечения честности при проведении налоговыми органами проверок. 20

Подход, основанный на оценке риска, учитывает различные аспекты бизнеса, такие как историческое соответствие, отраслевые и отраслевые характеристики, соотношение долга и кредитоспособности для предприятий, зарегистрированных по НДС, и размер бизнеса, чтобы лучше оценить, какие предприятия наиболее эффективны. склонны к уклонению от уплаты налогов. Одно исследование показало, что методы интеллектуального анализа данных для аудита, независимо от метода, охватывают больше налогоплательщиков, не соблюдающих правила, чем выборочные проверки. 21

Однако при подходе, основанном на оценке риска, точные критерии, используемые для выявления фирм, не соблюдающих правила, должны быть скрыты, чтобы налогоплательщики не планировали целенаправленно, как избежать обнаружения, и допустить некоторую степень неопределенности для стимулирования добровольного соблюдения требований. 22 23 В большинстве стран действуют системы оценки рисков для отбора компаний для проведения налоговых проверок, и основания для отбора этих компаний не раскрываются. Несмотря на то, что это процедура после подачи документов, стратегии аудита могут иметь фундаментальное влияние на то, как компании подают документы и платят налоги.Для анализа проверок прямых налогов сценарий примера Doing Business был расширен, чтобы предположить, что TaxpayerCo. допустила простую ошибку при расчете своих налоговых обязательств, что привело к неверной декларации по корпоративному подоходному налогу и, как следствие, недоплате причитающегося подоходного налога. TaxpayerCo. обнаружил ошибку и добровольно уведомил налоговый орган. Во всех странах, где взимается корпоративный подоходный налог , только 10 из 190 налогоплательщиков не могут уведомить власти об ошибке, подать исправленную декларацию и любую дополнительную документацию (обычно письмо с объяснением ошибки и, в некоторых случаях, , внесение изменений в финансовую отчетность) и незамедлительно выплатите разницу.Компании тратят в среднем 5,7 часа на подготовку измененной декларации и любых дополнительных документов, отправку файлов и осуществление оплаты. В 76 странах ошибка в декларации по подоходному налогу может стать предметом дополнительной проверки (даже после немедленного уведомления налогоплательщика).

В 37 странах эта ошибка приведет к всестороннему анализу налоговой декларации, что потребует от предприятий дополнительных затрат времени. В большинстве случаев аудитор выезжает на территорию налогоплательщика.В среднем налоговые органы начинают комплексную проверку за 83 дня. В этих случаях налогоплательщики потратят 24 часа на выполнение требований аудитора, пройдя несколько раундов взаимодействия с аудитором в течение 10,3 недель и ожидая 8,1 недели, пока аудитор вынесет окончательное решение по оценке налога. В странах ОЭСР с высоким доходом и в странах Центральной Азии действуют самые простые и простые процессы для исправления незначительной ошибки в декларации о подоходном налоге.В 28 странах из группы стран ОЭСР с высоким уровнем дохода ошибка в декларации по налогу на прибыль не требует дополнительных проверок налоговыми органами. От налогоплательщиков требуется только подать исправленную декларацию и, в некоторых случаях, дополнительную документацию и уплатить разницу в причитающихся налогах. Страны Латинской Америки и Карибского бассейна больше всего страдают от длительного процесса исправления незначительной ошибки в декларации о доходах, так как в большинстве случаев это связано с аудитом, требующим от налогоплательщиков времени ожидания окончательной оценки.

—————

ПРИМЕЧАНИЯ

1 ФИАС. 2009. «Налогообложение как государственное строительство: реформирование налоговых систем для обеспечения политической стабильности и устойчивого экономического роста». Группа Всемирного банка, Вашингтон, округ Колумбия.
2 Обследования предприятий Всемирного банка (http://www.enterprisesurveys.org).
3 Дьянков, Симеон, Тим Гансер, Карали МакЛиш, Рита Рамальо и Андрей Шлейфер. 2010. «Влияние корпоративных налогов на инвестиции и предпринимательство.” Американский экономический журнал: Макроэкономика 2 (3): 31–64.
4 Ромер, Кристина и Дэвид Ромер. 2010. «Макроэкономические последствия налоговых изменений: оценки, основанные на новой оценке фискальных шоков». Обзор американской экономики 100: 763–801.
5 Хейзинга, Гарри и Люк Лавен. 2008. «Перемещение международной прибыли внутри транснациональных корпораций: многострановая перспектива». Журнал общественной экономики 92: 1164–82.
6 Никодем, Гаэтан.2008. «Корпоративный подоходный налог и экономические искажения». Рабочий документ CESifo 2477, CESifo Group, Мюнхен.
7 Хиббс, Дуглас А. и Виолетта Пикулеску. 2010. «Налоговая толерантность и соблюдение налоговых требований: как правительство влияет на склонность фирм войти в неофициальную экономику». Американский журнал политических наук 54 (1): 18–33.
8 Международный налоговый диалог. 2007. «Налогообложение малых и средних предприятий». Справочный документ для Международной конференции по налоговому диалогу, Буэнос-Айрес, октябрь.
9 Файнзилбер, Пабло, Уильям Ф. Мэлони и Габриэль В. Монтес-Рохас. 2011. «Улучшает ли формальность работу микрофирм? Данные бразильской программы SIMPLES ». Журнал экономики развития 94 (2): 262–76.
10 Берд, Ричард. 2010. «Умное налоговое администрирование». Economic Premise (Всемирный банк) 36: 1–5.
11 Дьянков, Симеон, Тим Гансер, Карали МакЛиш, Рита Рамальо и Андрей Шлейфер. 2010. «Влияние корпоративных налогов на инвестиции и предпринимательство.” Американский экономический журнал: Макроэкономика 2 (3): 31–64.
12 Понтус Браунерхьельм и Йохан Э. Эклунд. 2014. «Налоги, налоговое административное бремя и создание новых фирм». KYKLOS 67 (февраль): 1–11.
13 ОЭСР (Организация экономического сотрудничества и развития). 2017. Сравнительная информация по ОЭСР и другим странам с развитой и развивающейся экономикой. Париж, Франция: ОЭСР.
14 IFC (Международная финансовая корпорация).2018. «Улучшение налогового администрирования может увеличить частные инвестиции и ускорить экономическое развитие в Таджикистане». Международная финансовая корпорация, Вашингтон, округ Колумбия.
15 Саймонс, Сьюзен, Невилл Хоулетт и Катя Рамирес Алькантара. 2010. Влияние соблюдения требований НДС на бизнес . Лондон: PwC.
16 ОЭСР (2014), Тенденции потребительского налога, 2014 г .: НДС / НДС и ставки акцизов, тенденции и вопросы политики, Издательство ОЭСР, Париж.
17 Грэм Харрисон и Рассел Крелов, 2005 г., «Возврат НДС: обзор опыта стран» Рабочий документ МВФ WB / 05/218, Вашингтон Д.C.
18 Кин М., Смит С., 2007, «Мошенничество и уклонение от уплаты НДС: что мы знаем и что можно сделать?». Рабочий документ МВФ WP / 07/31.
19 Стоит отметить, что 28 экономик, проанализированных в отчете Doing Business , не облагают НДС.
20 ОЭСР (2006 г.), Налоговое администрирование в ОЭСР и некоторых странах, не входящих в ОЭСР: Серия сравнительной информации (2006 г.), Издательство ОЭСР, Париж.
21 Гупта М. и В. Нагадевара. 2007. «Стратегия выбора аудиторов для улучшения соблюдения налоговых требований: применение методов интеллектуального анализа данных.”В Основах электронного правительства, ред. А. Агарвал и В. Рамана. Материалы одиннадцатой Международной конференции по электронному управлению, Хайдарабад, Индия, 28–30 декабря.
22 Алм Дж. И Макки М., 2006, «Соблюдение налоговых требований как игра для координации», Journal of Economic Behavior & Organization , Vol. 54 (2004) 297–312
23 Хваджа, М. С., Р. Авасти, Дж. Лоэприк, 2011, «Подходы к налоговому аудиту с учетом рисков и страновой опыт», Всемирный банк, Вашингтон, округ Колумбия.

Италия публикует правила применения группы НДС

18 апреля 2018 года Министерство экономики и финансов Италии опубликовало Постановление, предусматривающее имплементационные правила для законодательства Группы о налоге на добавленную стоимость (НДС) в официальной газете .

Указ является последним нормативным актом, необходимым для начала применения законодательства о группе НДС, введенного Законом No. 232 от 11 декабря 2016 г. (Закон о бюджете на 2017 г.). Введя этот режим группы НДС, Италия воспользовалась опционом, предоставленным государствам-членам ЕС статьей 11 Директивы ЕС по НДС №.2006/112 / CE.

субъектов, облагаемых НДС, которые соответствуют требованиям для группы НДС, теперь могут зарегистрироваться, и группа НДС вступит в силу с 1 января 2019 года. В качестве временного правила для этого первого года выборы для группы НДС могут быть поданы до ноября 15 августа 2018 года, чтобы Группа вступила в силу в 2019 году. После первого года результаты выборов должны быть поданы до 30 сентября, а запоздалые выборы вступают в силу только со второго следующего года.

Доступ к групповому режиму НДС доступен для субъектов, облагаемых НДС, созданных в Италии, которые имеют «финансовые», «экономические» и «организационные» связи между собой.Финансовая связь считается существующей в случае отношений прямого или косвенного контроля. Считается, что экономическая связь существует, когда осуществляемая коммерческая деятельность является однотипной, вспомогательной по отношению друг к другу или в значительной степени приносит пользу одному из участников. Считается, что организационная связь существует, когда компании подлежат общей координации в соответствии с Гражданским кодексом Италии. Когда существует финансовая связь, предполагается, что существуют также экономические и организационные связи.Следовательно, в обычных групповых ситуациях обычно должны быть удовлетворены необходимые финансовые, экономические и организационные связи.

Сбор вишни не допускается. Если некоторые организации в группе решают рассматриваться как группа НДС, все лица, облагаемые НДС в группе, которые соответствуют необходимым финансовым, экономическим и организационным связям, должны принять участие.

При выборе группы НДС объекты, облагаемые НДС, рассматриваются как единое целое для целей НДС. Поставки товаров и услуг между компаниями, входящими в одну группу НДС, не актуальны для целей НДС.Группа НДС пользуется всеми своими правами и выполняет все свои обязательства, как если бы она была единым НДС. Материнская компания, как правило, отвечает за представление Группы НДС в отношении выполнения обязательств, вытекающих из законодательства по НДС (подача документов, платежи, и т. Д. )

Группа НДС имеет один идентификационный номер плательщика НДС для всех своих членов, который должен указываться во всех выставленных и полученных счетах. В Постановлении уточняется, что в выставленных и полученных счетах также должен быть указан конкретный налоговый код ( codice fiscale ) компании, которая поставила или получила товар или услугу.Это означает, что в каждом счете-фактуре должны быть указаны два одинаковых кода, каждый из которых состоит из 11-значного числа: идентификационный номер НДС, который идентифицирует группу НДС, и налоговый код, который идентифицирует конкретную компанию, участвующую в соответствующих поставках товаров. или услуги.

Постановление также содержит подробные правила, касающиеся подачи опциона и последующих изменений, инструкции по выполнению обязательств Группы НДС в отношении ведения бухгалтерских книг и записей по НДС, платежей, подачи ежегодной декларации по НДС и периодических сообщений, а также возмещения расходов, среди прочего.

Генерация и регуляция тканевых резидентных Treg и их роль в аутоиммунных заболеваниях

Регуляторные T-клетки (Treg), как важная подгруппа T-клеток, играют важную роль в поддержании гомеостаза организма, регулируя иммунные ответы и предотвращая аутоиммунные заболевания. Углубленные исследования показывают, что Treg обладают сильной нестабильностью и пластичностью, и в соответствии с их происхождением в процессе развития, Treg можно разделить на Treg, происходящие из тимуса (tTreg), эндогенно-индуцированные Treg (pTreg), которые продуцируются антиген-стимулированными Т-клетками. на периферии in vivo и индуцированные Treg (iTreg), которые дифференцируются от наивных Т-клеток in vitro.В последние годы исследования показали, что Treg делятся на лимфатические и тканевые, в зависимости от их местоположения. Исследования образования и функции лимфоидных Treg были более всесторонними и тщательными, но роль тканевых Treg все еще находится на стадии изучения, и она стала горячей точкой исследований. В этом обзоре мы обсуждаем нестабильность и пластичность Treg и последние разработки резидентных в ткани Treg в области биологии, включая жировую ткань, толстую кишку, скелетные мышцы и другие недавно обнаруженные Treg, а также их производство. регуляция и функции в определенных тканях и их роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.

1. Введение

В начале 1970-х годов Гершон и Кондо обнаружили группу ингибирующих клеток в селезенке мышей [1], но конкретная классификация и маркировка этих клеток не были ясны до 1995 года, когда исследование Sakaguchi et al. al. подтвердил, что тип подгруппы супрессивных Т-клеток высоко экспрессирует альфа-цепь цитокинового рецептора интерлейкина- (IL-) 2 (CD25) и фактор транскрипции Foxp3, который является членом семейства вилкообразных факторов транскрипции [2], и назвал его их регуляторные Т-клетки (Tregs).Однако существуют разногласия по поводу использования CD25 в качестве характерного маркера Treg, поскольку обычные Т-клетки могут также экспрессировать CD25 после активации [3]. Следовательно, Foxp3 обычно используется как характерная молекула Treg.

Treg необходимы для поддержания аутоиммунной толерантности, и их дисфункция может привести к тяжелым аутоиммунным заболеваниям [2]. Например, мутации Foxp3 могут вызывать фенотип Scurfy у мышей [4]. Scurfy мыши имеют X-сцепленные рецессивные мутации, и среди них симптомы включают плоскоклеточную кожу, гиперплазию лимфоидной ткани, гиперглобулинемию, лимфаденопатию, анемию, атрофию и преждевременную смерть.[5]. Точно так же симптомы наблюдались у пациентов с синдромом IPEX, который вызван мутациями Foxp3 человека. Пауэлл и др. впервые описал это заболевание в 1982 г. [6, 7]. Эти находки предполагают, что Foxp3 может быть ключевой характеристической молекулой, определяющей функции Tregs. Александр и др. подтвердили, что три консервативные некодирующие последовательности ДНК (CNS1, CNS2 и CNS3) гена Foxp3 контролируют развитие и дифференцировку Treg мыши. CNS2 участвует в генетическом поддержании экспрессии Foxp3, а CNS3 способствует выработке тимуса и периферических Treg.CNS1, который содержит элемент ответа TGF- β -NFAT, не оказывает очевидного влияния на дифференцировку и развитие tTregs, но играет важную роль в развитии pTregs [5, 8].

Кроме того, исследования показывают, что Treg нестабильны и пластичны, а их фенотип и функция меняются в зависимости от конкретной среды. В дополнение к Foxp3, второе условие также необходимо для установления функции Treg, т. Е. Специфических эпигенетических характеристик, приобретаемых во время развития [9, 10].В условиях воспаления определенная часть Tregs может потерять экспрессию Foxp3 и стать нестабильной, или экспрессия Foxp3 может поддерживаться, но его общие эпигенетические характеристики изменяются, например, метилирование Foxp3, что приводит к снижению функции Foxp3 и секреции провоспалительных веществ. цитокины. Это также причина аномальной пластичности, наблюдаемой в некоторых аутоиммунных средах [3]. В воспалительном состоянии Т-хелперов типа 1 (Th2) Tregs экспрессируют фактор транскрипции T-bet и хемокин CXCR3.В настоящее время Tregs обладают Th2-подобными клеточными характеристиками. В разных условиях Treg могут также приобретать Th3-подобные или Th27-подобные свойства. В период воспалительной регрессии эти пластиковые Treg также могут стать «нормальными» Treg [3, 6]. Как важная подгруппа Tregs с иммуномодулирующей функцией, предыдущие исследования в основном были сосредоточены на Treg, распределенных в центральных и периферических лимфоидных тканях. Однако недавние исследования показали, что подгруппы Treg также обнаруживаются в нелимфоидных тканях, таких как жировая ткань, ткань толстой кишки и ткань скелетных мышц, и поэтому их называют резидентными в ткани Treg.Таким образом, в этой статье рассматривается прогресс исследований в области производства и регуляции тканевых Treg и их роли в аутоиммунных заболеваниях.

2. Нестабильность и пластичность Treg

Фенотип и функция Treg нестабильны. Известно, что как наиболее важный регулятор фенотипа и функции Treg [3], Foxp3 играет жизненно важную роль в развитии Treg. Консервативная некодирующая последовательность CNS2, описанная выше, содержит структуру консервативных островков CPG (TSDR), которая специфически гипометилирована в Treg, а деметилирование CNS2 в Treg опосредуется Tet-зависимым окислением.Этот процесс полезен для набора нескольких факторов транскрипции, фактора связывания ядра, бета-субъединицы (Cbf β ), связанного с runt фактора транскрипции 1 (Runx1), преобразователей сигналов и активаторов транскрипции 5 (STAT5) и Foxp3 в CNS2, что дополнительно обеспечивает стабильную экспрессию Foxp3 [11]. Исследования показали, что условная делеция Foxp3 делает клон Treg нестабильным, и у мышей с дефицитом CNS2 могут спонтанно развиваться аутоиммунные заболевания и хроническое воспаление [12, 13].Предыдущие исследования картирования судеб также показали, что при аутоиммунном воспалении небольшая часть Treg становится нестабильной. Эти ранее экспрессирующие Foxp3 (ex-Foxp3) Т-клетки обладают фенотипом Т-клеток памяти и продуцируют воспалительные цитокины. Были предложены различные модели для объяснения генерации клеток ex-Foxp3, и среди этих моделей модель репрограммирования предполагает, что реметилирование области CNS2 может сделать Tregs нестабильными в условиях воспаления. Следовательно, Treg теряют экспрессию Foxp3 и перепрограммируются в Th-клетки [11].

Treg обладают различной пластичностью и могут терять экспрессию Foxp3 при определенных условиях или патологических условиях, трансформируясь из иммуносупрессивных Treg-клеток в клетки с другими функциями. Этот процесс позволяет им вносить адаптивные изменения в местную микросреду, которая постоянно меняется. Наиболее типичная пластичность Treg — это приобретение Th2-подобных характеристик Treg. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа, рассеянный склероз и аутоиммунный гепатит, доля интерферона- (IFN-) γ + Tregs в периферической крови увеличивается и демонстрирует более низкую ингибирующую способность, чем Treg, у здоровых людей в та же партия [14].Th2-подобные Tregs способствуют секреции IFN-γ за счет усиления экспрессии T-bet, а Th2-подобные Treg также повышают экспрессию других маркеров клеток Th2, таких как CXCR3 [3]. У пациентов с рассеянным склерозом Treg могут быть пластифицированы в Th3-подобные Treg, и частота Th3-подобных Treg в коже увеличивается. В то же время Th3-подобные Treg также наблюдаются в периферической крови чувствительных к аллергии мутантных мышей (Il4raF709) и пациентов с пищевой аллергией [3]. Th3-подобные Tregs характеризуются повышенной регуляцией фактора регуляции интерферона 4 (IRF4) и Gata-3 и повышенной секрецией IL-4 и IL-13 [3, 15].Tregs также можно пластифицировать в клетки Th27. При гомеостазе Treg в периферической крови небольшой группы людей могут трансформироваться в клетки Th27 [16, 17]. Кроме того, Th27-подобные Tregs также наблюдались в синовиальной оболочке пациентов с активным ревматоидным артритом [18] и в кожной ткани пациентов с псориазом [19]. Th27-подобные Tregs секретируют IL-17 и активируют ген, кодирующий фактор транскрипции, орфанный рецептор, связанный с ретиноевой кислотой, γ t (ROR γ t), и их ингибирующая способность снижена [16].Исследования показали, что IL-1 β и IL-6 могут способствовать секреции Tregs IL-17 [3], других факторов окружающей среды, таких как иммуномодулирующие ферменты индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) и Toll-подобный рецептор ( TLR) 2. IDO в основном подавляет продукцию IL-6 в дендритных клетках (DC) общим контролирующим недерепрессируемым 2 (GCN2) киназным образом, тем самым ингибируя превращение Treg в Th27-подобные Treg [20]. Nyirenda et al. использовали проточную цитометрию для сортировки Treg в условиях присутствия или отсутствия TLR2-лиганда Pam3Cys, инкубированного на культуральном планшете, который объединяет анти-CD3 и CD28 в течение 72 часов.Было обнаружено, что экспрессия IL-17 в Treg значительно увеличивалась в присутствии Pam3Cys [21].

Напротив, при определенных условиях Th-клетки также могут трансформироваться в Treg. You et al. [22] использовали две модели: модель мышей NOD с дефицитом CD28 и модель мышей NOD-SCID с ремоделированными Т-клетками. После обработки анти-CD3 трансформирующий фактор роста β — (TGF- β -) зависимый CD4 + CD25 подгруппа Treg была обнаружена в селезенке модельных мышей, но не у нормальных мышей.При тестировании соотношения Treg CD4 + CD25 + не наблюдалось значительных изменений, что указывает на то, что эти клетки не являются производными Tregs тимуса, а являются результатом трансформации других клеток. Позже Лоуренс и др. [23] использовали мышиную модель ответа «трансплантат против хозяина» (GVHR) в исследовании, в котором отслеживалась судьба Th-клеток Foxp3 + , выделенных из контрольной группы и группы с дефицитом STAT3, что показало, что доля Foxp3 + Tregs в группе с дефицитом STAT3 было намного выше, чем в контрольной группе.Этот результат указывает на то, что исходные Th-клетки, дефицитные по STAT3, могут иметь тенденцию к трансформации в Treg. Кроме того, также было обнаружено, что Th-подобные Tregs имеют деметилированную структуру TSDR в локусе Foxp3, это указывает на то, что их фенотип может быть обратимым [3, 24].

3. Различные резидентные в тканях Tregs

Поскольку Treg очень пластичны, они могут проявлять разные фенотипы и функции в разных средах. В последние годы исследования показали, что в дополнение к Treg, происходящим из лимфоидных тканей, резидентные Treg также появляются в различных конкретных тканях / органах, таких как жировая ткань, толстая кишка, скелетные мышцы и кожа.

Треги разных организаций имеют разные функции. Treg жировой ткани в основном регулируют баланс между иммунитетом и метаболизмом. Treg ткани толстой кишки поддерживают гомеостаз кишечника и защищают организм от патогенных микроорганизмов. Treg скелетных мышц в первую очередь поддерживают гомеостаз скелетных мышц и способствуют регенерации скелетных мышц в условиях воспаления. Skin Tregs играет важную роль в регенерации волос. Хотя эти тканевые Treg-клетки имеют разные фенотипы и функции, исследования показали, что все они тесно связаны с аутоиммунными заболеваниями (Таблица 1).Treg различных тканей подробно представлены ниже.

4 -33
BATF
IRF4
Id2
MHCII
Il-10

Название Treg ткани Основные регуляторы Функции Сопутствующие заболевания Ссылки

33

834
Поддержание гомеостаза жировой ткани, регулирование баланса между иммунной системой и метаболической системой Тиреоидит Хашимото, атеросклероз, диабет [4–
] [4–
]
Tregs ткани толстой кишки TGF- β
ST2 / IL-33
KLRG1
Подавляет воспаление и поддерживает гомеостаз кишечника Рассеянный склероз [4] 911–34 9113 9118 [4] мышечные Tregs IL-33
Areg
Способствуют восстановлению повреждений скелетных мышц и подавляют воспаление ция Идиопатическая воспалительная миопатия [48–55]
Tregs кожной ткани CCR6
EGFR
Способствует росту волос и восстанавливает повреждения кожной ткани Гнездная алопеция, псориаз [41133 ] 60]
Lung Tregs IL-18 Восстановление тканей [61]
Liver Treg первичный билиарный гепатит, первичный билиарный гепатит 33 [62]
Treg плаценты Повышение толерантности матери и плода [4, 31]
Tregs слизистой оболочки ротовой полости CD69
CD10p4
Подавление местного воспаления [63]

-: Не определено.

3.1. Tregs жировой ткани: мост между иммунитетом и метаболизмом

Жировая ткань распределена по всему телу, включая висцеральную жировую ткань (VAT) и подкожную жировую ткань (SAT). Жировая ткань действует как «склад» для хранения калорий и представляет собой рыхлую соединительную ткань, которая в основном делится на белую жировую ткань (WAT) и коричневую жировую ткань (BAT). WAT хранит энергию в виде жира, а метаболическая функция BAT заключается в окислении липидов с выделением тепла [25].Хотя жировая ткань характеризуется жировыми клетками, это не единственные клетки, которые она содержит. Жировая ткань также включает эндотелиальные клетки сосудов, стволовые клетки, нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты [25]. Баланс между этими клетками тесно связан с гомеостазом тканей в организме.

Исследования подтвердили, что определенная часть Tregs существует в НДС и SAT. VAT Foxp3 + CD4 + Т-клетки считаются типичной тканевой популяцией Treg [5].Feuerer et al. идентифицировали резидентные Treg в жировой ткани мышей. Когда мыши рождаются, доля Treg в двух типах жировой ткани относительно низка и одинакова до 20 недель после рождения. Доля SAT Tregs практически не изменилась, в то время как доля Tregs в НДС увеличивается. Доля Foxp3 + Tregs в VAT может достигать более половины от доли T-клеток CD4 + , что намного выше, чем доля Treg в лимфоидной ткани и SAT [26].Висцеральные WAT Tregs происходят из тимуса [5]. Эти клетки появляются в тимусе в течение первой недели жизни [27]. Происхождение подкожных Tregs WAT и Treg BAT пока не ясно.

VAT — это место клеточного и молекулярного взаимодействия между метаболической системой и иммунной системой [28]. Исследования показали, что провоспалительные цитокины жирового происхождения, такие как фактор некроза опухоли α (TNF α ), IL-6 и IFN типа 1, считаются причиной инсулинорезистентности и метаболического синдрома [5, 29].Предполагается, что Treg жировой ткани играют важную роль в контроле воспаления жировой ткани и влияют на общий метаболический гомеостаз в организме [5]. Таким образом, возникает следующий вопрос: каков молекулярный механизм, который регулирует производство и функцию Treg в жировой ткани?

3.1.1. Регуляторные молекулы продукции и функции Treg жировой ткани

Анализ экспрессии генов показал, что рецептор γ , активируемый пролифератором пероксисом (PPAR- γ ), является основным регулятором дифференцировки адипоцитов и основным молекулярным координатором фенотипа и функции VAT Treg.Эксперименты по коиммунопреципитации подтвердили, что Foxp3 и PPAR- γ взаимодействуют напрямую или как компонент комплекса [5, 30, 31]. Чтобы определить важность PPAR- γ для фенотипа VAT Treg in vivo, Cipolletta и другие скрестили мышей, экспрессирующих Cre-рекомбиназу под контролем промоторных / энхансерных элементов Foxp3, с мышами, несущими «floxed» PPAR- γ , тем самым выбивая экспрессия PPAR- γ в Tregs. Было обнаружено, что количество Treg в жировой ткани мутанта было значительно меньше, чем в контрольной группе дикого типа (WT) на 25-й неделе.Результаты также показали, что экспрессия Foxp3 была снижена, в то время как экспрессия Foxp3 в общих Treg в мутантных лимфоидных органах была нормальной [30]. В мышиной модели ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, количество Treg-регуляторов НДС было значительно снижено. Пиоглитазон, агонист PPAR- γ , вводили мышам. Пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину, взаимодействуя с PPAR- γ и влияя на метаболизм липидов. Этот метод введения изменил метаболические параметры у мышей WT, увеличил количество Treg VAT и улучшил местный воспалительный ответ, что указывает на то, что PPAR-γ играет важную роль в производстве и функционировании Treg VAT [30–32]. .

Кроме того, исследования показывают, что IL-33 связывается с подавлением рецептора туморогенности 2 (ST2), чтобы активировать фактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88). Этот путь важен для развития и поддержания Treg жировой ткани, а также важен для поддержания функций транскрипции Treg жировой ткани. Молофски и др. обнаружили, что количество VAT Treg в модели мышей с ожирением, получавшей IL-33, резко увеличилось. IL-33 может напрямую способствовать пролиферации, активации и функции Treg-клеток VAT, а IL-33 также может активировать врожденную лимфоидную клетку 2 (ILC2), активируя ICOSL на ILC2 и впоследствии комбинируя с ICOS на Treg, чтобы вызвать пролиферацию Treg. в НДС [33].Васантакумар и др. обнаружили, что IL-33 может также управлять пролиферацией Treg VAT у мышей WT и может увеличивать количество Treg VAT у мышей с генетическим ожирением и мышей с ожирением, вызванное диетой с высоким содержанием жиров. IL-33 индуцирует более высокую экспрессию Foxp3 и GATA-3 в Т-клетках, что дополнительно доказывает, что IL-33 может способствовать пролиферации Treg и сохранять свои транскрипционные характеристики [34]. IL-33 воздействует на Treg-клетки VAT через адаптерный белок MyD88. В экспериментах количество Tregs в жировой ткани с MyD88-специфическим дефектом снижалось, и, следовательно, можно сказать, что дифференцировка VAT Tregs требует передачи сигнала, опосредованного нижележащим MyD88 IL-33 [34].Проточная цитометрия показала, что по сравнению с отсутствием экспрессии ST2 в селезенке, лимфатических узлах, тонком кишечнике и легких, Treg-клетки VAT показали высокую экспрессию ST2. Экспрессия ST2 в VAT Treg у худых мышей в возрасте 20-25 недель превышает 80%, и его экспрессия тесно связана с маркерами VAT Treg, такими как лектин-подобный рецептор подсемейства G-член 1 (KLRG) клеток-киллеров, хемокиновый рецептор CC тип 2 (CCR2), Ly6C, CD69 и белок 1 программируемой гибели клеток (PD-1) [31, 34, 35].

Регуляторы транскрипции Фактор транскрипции, активирующий В-клетки (BATF) и IRF4, могут регулировать дифференцировку Treg-клеток VAT, регулируя экспрессию PPAR- γ .Чтобы определить роль, которую BATF и IRF4 играют в разработке Tregs НДС, Vasanthakumar et al. [34] обнаружили, что VAT Tregs почти полностью исчезли у BATF-дефицитных мышей. Точно так же Treg практически отсутствуют в VAT мышей с дефицитом IRF4. Кроме того, Treg селезенки мышей WT и мышей с дефицитом IRF4 были напрямую разделены или культивированы с CD3 и CD28, и было обнаружено, что экспрессия PPAR-γ в Treg мышей WT была значительно выше, чем в непосредственно выделенных клетках. после культуры.Однако для мышей с дефицитом IRF4 не было отмечено очевидной разницы до и после культивирования [34]. Результаты показывают, что IRF4 является ключевой молекулой, которая индуцирует транскрипцию PPAR- γ в Treg. Эти исследования доказывают, что и BATF, и IRF4 являются ключевыми компонентами программы транскрипции индуцированных Tregs, которая способствует регуляции развития Tregs VAT. IRF4 (в качестве мишени пути NF- κ B) и BATF являются молекулами, расположенными ниже по ходу передачи сигнала IL-33, что также показывает, что IL-33 может способствовать экспрессии собственных рецепторов, поддерживая высокую экспрессию IRF4 и BATF [34].

Ингибитор фактора транскрипции связывания ДНК 2 (Id2) также необходим для выживания Treg жировой ткани, а удаление Id2 приводит к значительному сокращению популяции Treg жировой ткани. Исследования показали, что уровень экспрессии мРНК Id2 в Treg жировой ткани примерно в четыре раза выше, чем в селезенке, и экспрессия Id2 необходима для Treg жировой ткани для выработки цитокинов. Отсутствие Id2 в Tregs может привести к системному воспалению, инфильтрации воспалительных макрофагов и эффекторных Т-лимфоцитов CD8 + , а также к повышенной непереносимости глюкозы.Id2-дефицитные Tregs жировой ткани снижают продукцию IL-10 и IL-13, а продукция IL-13 может способствовать разрешению воспаления за счет секреции IL-10 и эндоцитоза макрофагов. Все эти наблюдения показывают, что Id2 важен для поддержания выживания и функции жировой ткани путем регулирования Tregs жировой ткани [36].

Сигнал Т-клеточного рецептора (TCR) необходим для поддержания Treg-клеток VAT. Васантакумар и др. обнаружили, что Treg-клетки VAT экспрессируют более высокие уровни гена B, индуцированного фактором роста нервов (NGFI-B), и более низкие уровни фактора транскрипции 7 (TCF7), чем Treg селезенки.NGFI-B — это орфанный ядерный рецептор, также известный как Nur77. Фактор транскрипции Nur77 активируется в ответ на сигналы TCR, а TCF7 снижается в ответ на сигналы TCR. Дальнейшие исследования также показали, что сигнал TCR индуцирует регуляторы транскрипции BATF и IRF4 и впоследствии инициирует экспрессию двух ключевых регуляторов PPAR- γ и ST2 Tregs VAT [34]. Таким образом, эти результаты показывают, что сигнал TCR имеет решающее значение для поддержания и развития регистров НДС.Кроме того, презентация антигена, опосредованная MHC класса II (MHCII-), необходима для развития и поддержания Tregs VAT [34, 35]. У мышей, лишенных MHCII, количество VAT Treg резко снижается [35].

IL-10, также известный как фактор ингибирования синтеза цитокинов (CSIF), представляет собой плейотропный цитокин, который может оказывать иммуносупрессивное или иммуностимулирующее действие во многих типах клеток. Feuerer et al. [26] показали, что уровень транскрипта IL-10 в абдоминальных жировых клетках чрезвычайно высок.По сравнению с легкими и селезенкой, 136-кратное увеличение транскриптов IL-10 в жире оценивали с помощью количественного анализа RT-PCR. Кроме того, анализ путей показывает, что Treg-клетки VAT не только продуцируют большие количества IL-10, но и, по-видимому, на него реагируют, потому что по сравнению с Treg LN, многие гены, расположенные ниже IL-10R, активируются в Treg жировой ткани. Это говорит о том, что IL-10 может играть важную регулирующую роль для Tregs по НДС (Рисунок 1).


3.1.2. Tregs жировой ткани при аутоиммунных заболеваниях

Нарушение Tregs НДС связано с возникновением тиреоидита Хашимото (HT).ГТ является распространенным органоспецифическим аутоиммунным заболеванием, и у пациентов с ГТ снижается чувствительность к инсулину [37]. Мин и др. установили модель HT на мышах и обнаружили, что помимо снижения чувствительности к инсулину, также уменьшилось количество Treg VAT. В этом исследовании Treg в периферической крови мышей были разделены и заставлены экспрессировать GFP. Известный как GFP-CD25 + Foxp3 + Tregs, адаптивный перенос этих конструкций мышам с HT-моделью может эффективно отменить нарушенную чувствительность к инсулину.Однако после введения антитела к CD25 через три дня, GFP-CD25 + Foxp3 + Treg практически не определялись в периферической крови, но они были обнаружены в НДС. Эти адоптивно перенесенные Treg мигрируют в жировую ткань и играют роль в местных тканях. Таким образом, это открытие доказывает особую роль VAT Tregs в резистентности к инсулину HT [37].

Treg жировой ткани не только используются для поддержания гомеостаза жировой ткани в организме, но также оказывают благотворное влияние на системные метаболические нарушения, связанные с ожирением [38].Ожирение связано с рядом патологических состояний (сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, диабет, ожирение печени и повышенный риск рака). Новая точка зрения утверждает, что ожирение является аутоиммунным заболеванием, а ожирение связано не только с СД2, но и с более высокой заболеваемостью псориазом, а также повышается риск аутоиммунного тиреоидита и рассеянного склероза. Отчеты показывают, что инсулинорезистентность, которая тесно связана с ожирением, также связана с развитием аутоиммунного СД1.Одной из общих черт этих заболеваний является низкий уровень Treg [39], что свидетельствует о взаимосвязи между ожирением и аутоиммунными заболеваниями. Изучение Treg-клеток жировой ткани может предложить новые идеи для лечения этих заболеваний.

3.2. Tregs ткани толстой кишки

В толстой кишке находится наибольшее количество кишечной микробиоты. Основная функция толстой кишки — извлечение воды и соли из твердых отходов и осуществление микробной ферментации неабсорбированных веществ.В гистологии кишечник состоит из четырех слоев: слизистой оболочки, подслизистой основы, собственной мышечной оболочки и адвентиции или серозы. Слизистая оболочка — это место, где происходит большинство иммунных процессов, и она состоит из эпителиального слоя, собственной пластинки и мышечной оболочки. Собственная пластинка состоит из соединительных тканей, таких как коллаген и эластин, кровеносных и лимфатических сосудов, миофибробластов и нервных окончаний, и содержит множество иммунных клеток, таких как моноциты, плазматические клетки, В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Среди них Т-лимфоциты включают Treg, эозинофилы, макрофаги и тучные клетки [5].Эти клетки играют важную роль в сопротивлении кишечным микробным инфекциям и поддержанию иммунного гомеостаза, а Treg толстой кишки считаются очень важными типами клеток и ключевыми участниками иммунного баланса толстой кишки.

Количество Treg в толстой кишке составляет примерно 25-35% от количества CD4 + Т-клеток [40, 41]. Основываясь на экспрессии ROR γ t и фактора эндотелиальной транскрипции 3 (GATA3), Treg Foxp3 + толстой кишки можно разделить на три различных подтипа Foxp3 + ROR γ t Tregs, Foxp3 + ROR γ t + Tregs и Foxp3 + GATA3 + Treg (рисунок 2).Среди них Foxp3 + ROR γ t составляли примерно 50% Treg толстой кишки, и их функции в толстой кишке подробно не описаны, но эти клетки могут опосредовать толерантность к пищевым антигенам. Второй подтип — Foxp3 + ROR γ t + Tregs, на которые приходится примерно 15% Treg толстой кишки. Эти клетки в первую очередь участвуют в микробной толерантности. Третий подтип — это Foxp3 + GATA3 + Tregs, на которые приходится примерно треть Treg толстой кишки.Эти клетки могут экспрессировать рецепторы ST2, помогать подавлять воспаление и могут секретировать амфирегулин, способствуя восстановлению тканей во время воспаления [5].


3.2.1. Регуляторные молекулы продукции и функции Treg толстой кишки

Foxp3 + ROR γ t + Treg в первую очередь участвуют в микробной толерантности, и исследования показали, что существование микроорганизмов тесно связано с их производством. Возможный механизм включает короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые микробной ферментацией, которые могут побуждать наивные Т-клетки дифференцироваться в Foxp3 + ROR γ t + Treg в собственной пластинке толстой кишки.Бутират, особенно благодаря своей ингибирующей функции гистондеацетилазы, может способствовать экспрессии Foxp3. Полностью транс-ретиноевая кислота представляет собой метаболит витамина А, продуцируемый TGF- β и DC, который также может индуцировать дифференцировку наивных Т-клеток в Treg в присутствии микробных антигенов [5]. Clostridium является основной категорией симбиотических микроорганизмов и может побуждать наивные Т-клетки в толстой кишке дифференцироваться в Treg. Clostridium также играет важную роль в подавлении воспалений и аллергических реакций [42].Данные показывают, что при наличии сложной микробиоты в органах кишечника, особенно в собственной пластинке толстой кишки, Tregs экспрессируют ROR γ t в высокой пропорции, а большинство ROR γ t + Tregs не экспрессируют Гелиос или рекомбинантный нейропилин 1 (Nrp1). Связанные с функцией гены в Foxp3 + ROR γ t + Т-клетки, такие как Foxp3, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), рецептор фактора некроза опухоли, индуцированного глюкокортикоидами (GITR), Eos, и Helios, демонстрируют эпигенетическую особенность значительного деметилирования, указывая на то, что эти клетки обладают стабильными регуляторными функциями.Во время специфического кишечного иммунного ответа ROR γ t способствует ингибирующей функции Treg. Foxp3 + ROR γ t + Т-клетки также обладают высокой стабильностью в условиях in vitro, и только небольшая часть из них снижает экспрессию Foxp3 или ROR γ t. ROR γ t + Т-клетки не смогли индуцировать экспрессию Foxp3 in vitro, что указывает на то, что Foxp3 + ROR γ t + Т-клетки не развиваются из ROR γ t + Т-клеток [43 ].

Третий тип ячеек описан выше. Большинство Foxp3 + GATA3 + Tregs экспрессируют Helios, и они происходят из тимуса. В толстой кишке передача сигналов ST2 / IL-33 может способствовать экспрессии Foxp3 и GATA3 в Treg [44, 45]. Tregs GATA3 + толстой кишки широко экспрессируют ST2, и, таким образом, продукция этой группы Treg тесно связана с сигнальным путем ST2 / IL-33. Chiering et al. [45] обнаружили, что передача сигналов IL-33 может приводить к фосфорилированию GATA3, а фосфорилирование GATA3 привлекает дополнительные GATA3 и РНК-полимеразу II к промотору Foxp3, тем самым усиливая экспрессию Foxp3.В то же время GATA3 также привлекает энхансеры ST2, указывая на то, что помимо индукции Foxp3, IL-33 также способствует экспрессии ST2 в Treg, регулируя прямую транскрипцию гена ST2, тем самым дополнительно усиливая дифференцировку Treg. В то же время исследования Chiering et al. [45] также подтвердили, что IL-33 может усиливать TGF β 1-опосредованную дифференцировку Treg in vitro. В отличие от первого типа Treg-клеток, которые зависят от микроорганизмов, эффекты передачи сигнала ST2 / IL-33 наблюдаются в здоровой среде и не связаны с внешним воспалением [44].В настоящее время неизвестно, как производятся первые типы клеток, а именно Foxp3 + ROR γ t Treg.

Кишечные Tregs экспрессируют высокие уровни CD103 и рекомбинантного человеческого KLRG1, и это два известных гетеротипических рецептора E-кадгерина, оба из которых связаны с активацией Treg. KLRG1 тесно связан с эффекторно-подобной популяцией Treg, которая экспрессирует GATA3 в кишечнике. KLRG1 представляет собой ингибирующий рецептор, экспрессируемый Treg, но в отличие от ингибирующего рецептора CTLA-4, не каждый Treg имеет экспрессию, и его экспрессия обнаруживается только в подмножестве эффектороподобных Treg.Исследования показали, что Tregs, лишенные KLRG1, имеют то преимущество, что они накапливаются в толстой кишке, но не в лимфоидных органах, что указывает на то, что KLRG1 ограничивает накопление кишечных Treg, а KLRG1 играет неотъемлемую роль в гомеостазе Treg толстой кишки, но не меняет общее количество Tregs [46].

3.2.2. Treg толстой кишки при аутоиммунных заболеваниях

Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание, поражающее головной и спинной мозг. Исследования показывают, что кишечная микробиота пациентов с рассеянным склерозом умеренно несбалансирована.Использование модели аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) успешно доказало, что изменения в микробиоте кишечника являются потенциальными факторами риска аутоиммунных заболеваний. Исследования показали, что Clostridium XIVa, Clostridium IV и бактериоподобные организмы из фекалий человека обладают способностью индуцировать Treg толстой кишки и могут подавлять воспаление, например, при колите и EAE. Другое исследование показало, что Tregs толстой кишки экспрессируют высокие уровни мРНК DKK-1, а специфическое снижение DKK-1 в Treg приводит к потере контроля над пролиферацией Т-клеток CD4 + , что приводит к аутореактивному Т-клеточному колиту.Эти результаты предполагают, что мы можем исправить микробный дисбиоз и изменить микробиоту, чтобы вызвать выработку Treg в толстой кишке, что может быть методом профилактики или лечения рассеянного склероза [47].

3.3. Tregs скелетных мышц

Скелетные мышцы состоят из мышечных клеток, собранных в пучки, каждый из которых имеет разную длину, и, если они расположены близко друг к другу, физиологическая функция скелетных мышц заключается в том, чтобы заставлять тело двигаться. Скелетные мышцы имеют свойство сокращаться в условиях стимуляции, а стимуляция скелетных мышц происходит от нервов в человеческом теле.Когда скелетная мышца получает стимул от нерва, который заставляет ее сокращаться, она перемещает кости вокруг суставов, и, таким образом, тело движется. В ходе исследования была обнаружена уникальная группа Tregs. Эти клетки накапливаются в скелетных мышцах вскоре после острого повреждения скелетных мышц, а регенерация скелетных мышц вызывается активацией и дифференцировкой миогенных стволовых клеток (известных как сателлитные клетки) под базальным слоем миофибрилл. Воспаление и иммунные клетки играют жизненно важную роль в процессе регенерации.Treg накапливаются в поврежденных мышцах в ответ на специфические цитокины, такие как IL-33, а Tregs способствуют росту мышц, высвобождая факторы роста, такие как амфирегулин. Восстановление мышц при старении нарушается из-за уменьшения количества Treg, которые могут быть восстановлены добавлением IL-33 [48].

3.3.1. Регуляторные молекулы для производства и функции Tregs скелетных мышц

IL-33 может быть одной из молекул, которые индуцируют накопление Treg в поврежденных мышцах, потому что как эндогенный сигнал повреждения ткани, IL-33 участвует в регуляции Treg в различных тканях.IL-33 увеличивается вскоре после повреждения скелетных мышц и действует на Treg, содержащие рецептор ST2, который кодируется геном Il1r11. Il1rl1 — один из самых сильных генов в Tregs, выделенных из поврежденных мышц. Kuswanto et al. [49] скрестили мышей, лишенных ST2 в мышечных Treg (Treg-Il1rl1mut), с дикими мышами (Il1rl1 WT). Метод клеточной иммунофлуоресценции с использованием кардиотоксина (CTX) для индукции мышечного повреждения показал, что у двухмесячных мутантных мышей и мышей WT было одинаковое количество Treg в мышцах после индукции CTX в течение одного дня, но со временем Treg-Il1rl1mut мыши показали повреждение мышц и задержку регенерации мышц.В скелетных мышцах пожилого возраста со слабой регенеративной способностью и Treg с дефицитом ST2 внутримышечная инъекция IL-33 может вызвать увеличение количества Treg в скелетных мышцах и повлиять на регенерацию мышц у пожилых мышей [49, 50]. Однако существуют доказательства обратного в отношении действия IL-33 на Treg скелетных мышц. Jin et al. [50] использовали токсоплазму для индукции модели инфекции скелетных мышц мышей. В этом исследовании через 30 дней после заражения IL-33 вводили внутримышечно с последующей инъекцией через день, всего три курса лечения.На 7-й день после последней обработки было обнаружено, что введение IL-33 во время хронической инфекции не увеличивало количество или частоту Treg скелетных мышц и не способствовало пролиферации Treg. Это наблюдение может быть связано с непрерывной выработкой многих других антагонистических (воспалительных) цитокинов, вызванной хронической инфекцией, которая подавляет действие IL-33. С другой стороны, избыточное количество эффекторных клеток напрямую подавляло действие IL-33.

Tregs скелетных мышц выполняют функцию иммунной регуляции, продуцируя амфирегулин (Areg) (рис. 3).Арег принадлежит к семейству факторов роста эпителия, фактора роста, сверхэкспрессируемого мышечными Treg, которые могут усиливать регенерацию мышц [51]. Areg передает сигналы путем связывания с рецепторами эпидермального фактора роста (EGF), и результаты проточной цитометрии показали, что высокие уровни белка Areg экспрессируются в мышечных Treg, тогда как экспрессия Areg в Treg селезенки ограничена [50, 51]. Исследования показали, что хроническая инфекция Toxoplasma gondii в скелетных мышцах нарушает нормальную иммунную регуляторную сеть, что приводит к патологическим изменениям в функции Treg.В этот период Treg повышают склонность к воспалительным макрофагам. Jin et al. [50] использовали терапию Арег, при которой Арег вводили внутримышечно мышам, инфицированным Toxoplasma gondii в течение длительного времени, а Арег вводили внутрибрюшинно через день в общей сложности три раза. Было обнаружено, что это лечение может восстановить иммунный баланс организма и способствовать восстановлению мышечной ткани, что указывает на то, что Арег играет важную роль в посредничестве Treg, регулирующих восстановление мышечной ткани и иммунный баланс.Treg-клетки скелетных мышц также могут влиять на регенерацию тканей, регулируя местное воспаление после травмы. Скелетные Treg могут секретировать несколько иммуносупрессивных цитокинов, таких как TGF β , IL-10 и IL-35, но важные молекулы, экспрессируемые Treg, могут взаимодействовать с другими типами клеток. Например, Tregs экспрессируют CD95, внеклеточную нуклеотидазу, которая может способствовать перекрестному взаимодействию между Treg и клетками, экспрессирующими CD73, с целью гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ). CD73 высвобождается в область повреждения ткани после апоптоза, а Treg действуют на АТФ через внеклеточные нуклеотидазы CD39 и CD73, вызывая образование аденозина и активируя аденозиновые рецепторы (в основном аденозиновый рецептор A2A) и внутриклеточную протеинкиназу A (PKA) через второй мессенджер цАМФ для играют роль ингибирования воспалительных Т-клеток и макрофагов.У людей и мышей гранзим, другая важная молекула, экспрессируемая Treg скелетных мышц, также может способствовать гибели клеток перфорин-зависимым образом. Tregs экспрессируют большое количество ингибирующих молекул, таких как CTLA4, который конкурирует с костимулирующей молекулой CD28 за связывание с CD80 / CD86, тем самым снижая роль реактивных Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток. Кроме того, Treg могут также увеличивать экспрессию индоламин-2 и 3-диоксигеназы (IDO) в DC посредством индуцированной CTLA-4 передачи сигнала, что приводит к голоданию реактивных Т-клеток и остановке клеточного цикла [52].


3.3.2. Tregs скелетных мышц при аутоиммунных заболеваниях

Идиопатическая воспалительная миопатия (IIM) — это группа системных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которую на основании клинических и иммунопатологических характеристик можно разделить на три подтипа: полимиозит (PM), дерматомиозит (DM), и миозит с тельцами включения (IBM). PM и DM характеризуются хронической мышечной слабостью и воспалением мышечной ткани, что приводит к инвалидности, снижению качества жизни и сокращению продолжительности жизни.В гистопатологии миопатия характеризуется инфильтрацией иммунных клеток, в основном Т-клеток и макрофагов, в ткань скелетных мышц [53]. Концептуально, Treg в скелетных мышцах могут бороться с деструктивными воспалительными компонентами, тем самым обеспечивая противовоспалительные или защитные свойства мышц [54]. Али и Розенблюм [54] выбрали пациентов с дерматомиозитом в качестве объекта исследования, и было обнаружено обогащение Т-клеток Foxp3 + в воспалительной мышечной ткани. Предполагается, что это может быть связано с местной воспалительной реакцией, которая индуцировала продукцию или агрегацию Treg в мышечной ткани, которая впоследствии играла роль противовоспалительного средства и восстановления тканей.Этот результат предлагает первую основу для изучения роли Treg скелетных мышц в воспалительной миопатии и дает новые идеи для лечения идиопатической миопатии.

3.4. Кожа Tregs

Кожа — самый большой орган человеческого тела. Кожная ткань включает три основных слоя: эпидермис, дерму и эндотелий. Эпидермис действует как физический барьер, а соединение эпидермиса и дермы содержит различные потовые и сальные железы, которые действуют как биохимический барьер.Клеточные компоненты эпидермиса включают клетки Лангерганса и Т-лимфоциты. Дерма включает NK-клетки, B-клетки, макрофаги и тучные клетки, а также DC-клетки кожи [5]. В кожной ткани взрослых мышей Treg составляют примерно 20-60% Т-лимфоцитов CD4 + и примерно 20% у взрослых людей. Источником Treg-клеток кожи мыши может быть миграция Treg-клеток тимуса, которые оседают в ткани кожи в раннем возрасте. Однако, как и кишечник, симбиотические микроорганизмы также играют в этом процессе определенные роли [54].

3.4.1. Регуляторные молекулы продукции и функции Treg в коже

Treg накапливаются в коже новорожденных с 6 по 13 день [55], и CCR6 играет важную роль в образовании Treg кожи. Scharschmidt et al. [56] выделили Treg из кожи детенышей мыши на 13-й день после рождения и выполнили полное секвенирование транскриптомной РНК. Результаты показали, что Treg кожи высоко экспрессируют CCR6. Кожа новорожденных мышей SPF продуцирует большое количество CCR6-лиганд-хемокин CCL20, предполагая, что он может рекрутировать Treg в ткань кожи через CCR6.Таким образом, Scharschmidt et al. [56] решили использовать модель адоптивного переноса, чтобы проверить влияние CCR6 на Tregs кожи для переноса одиночных положительных тимоцитов CD4 + от мышей дикого типа (WT) и мышей с дефицитом CCR6 (CCR6 — / -) в ядерные клетки. генная рекомбинация, активация рецепторов, дефицитных по гену (RAG2-). Через две недели после переноса собирали селезенку, дренирующие кожу лимфатические узлы и кожу, и использовали проточную цитометрию для оценки относительной способности WT и CCR6 — / — Tregs мигрировать в эти ткани.Было обнаружено, что доля Tregs в коже мышей CCR6 — / — была значительно снижена, а Tregs CCR6 — / — и WT в коже показали такую ​​же экспрессию Ki-67 после переноса. Этот результат указывает на то, что отсутствие CCR6 на Tregs приводит к снижению способности мигрировать к коже, а не к снижению локальной пролиферации в ткани. Эти результаты предполагают, что у новорожденных CCR6 играет важную роль в обеспечении миграции Treg в кожу. Кроме того, коротковолновое ультрафиолетовое излучение (UVB) может обогащать и накапливать Treg в коже мышей.Чтобы изучить возможное влияние UVB на гомеостаз Treg, Yamazaki et al. [57] попытались определить частоту Foxp3 + Treg в коже, дренирующих кожу лимфатических узлах и селезенке после воздействия УФ-В. Исследование показало, что на 4-й день после воздействия УФ-В, Treg-клетки в коже начали увеличиваться, и до 7-го дня частота Treg-клеток CD4 + значительно увеличивалась и достигла пика, который длился до 14-го дня. Воздействие ультрафиолета B, расширенные Treg в коже мигрировали в кожу, дренирующую лимфатические узлы и селезенку, и анализ проточной цитометрии показал, что накопленные во время этого процесса Treg экспрессируют самонаводящиеся молекулы, такие как CD103 и CCR4, так что они могут мигрировать в компонент, не связанный с облучением UVB (Рисунок 4).


Skin Tregs могут активно восстанавливать повреждения кожи. У мышей определенные высокоактивированные Treg накапливаются в коже на ранней стадии раны, и в процессе заживления раны специфическая потеря кожных Treg ослабляет закрытие раны и реэпителизацию [58]. Учитывая, что путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) играет важную роль в заживлении ран и функционировании Т-лимфоцитов, чтобы определить, участвует ли этот путь в процессе Treg, уменьшая связанное с раной воспаление и способствуя восстановлению кожи, Nosbaum et al.[58] использовали RT-qPCR для обнаружения экспрессии EGFR в Treg, выделенных из лимфатических узлов и кожи, дренирующих кожу, до и после травмы. Экспрессия EGFR не была обнаружена в Tregs, выделенных из кожи или кожно-дренирующего лимфатического узла (SDLN) до повреждения, но высокая экспрессия EGFR была обнаружена в Treg кожи через 3 дня после повреждения. Однако экспрессия EGFR в Treg лимфатических узлов, дренирующих кожу, не наблюдалась в любое время после травмы. Это наблюдение показывает, что в модели индукция EGFR преимущественно происходит на Treg в воспаленной коже.Впоследствии, по сравнению с мышами WT, у мышей с дефицитом EGFR по Treg было обнаружено, что раннее закрытие ран после травмы ослаблялось. Возможно, что недостаток EGFR в Tregs приводит к снижению процентного и абсолютного количества Treg в коже на ранней стадии раны. Кроме того, активация Tregs ниже в поврежденной коже мышей с дефицитом EGFR и увеличивается накопление провоспалительных макрофагов в месте повреждения. Все вышеперечисленные данные подтверждают важную роль EGFR в восстановлении тканей кожи, что может способствовать активации Treg кожи и усилению функции Treg кожи [58].

3.4.2. Кожные Tregs при аутоиммунном заболевании

Резидентные в кожной ткани T-клетки в основном расположены вокруг волосяных фолликулов (HF). Эпителиальные клетки ткани волосяного фолликула могут делиться и размножаться таким образом, что волосы постоянно заменяются и растут, но если функция волосяного фолликула постепенно ослабевает, возникает появление выпадения волос. Ранние исследования показали, что Foxp3 + Treg-дефицитные мыши, а именно Scurfy, умерли от молниеносного системного воспаления в молодом возрасте, и у этих мышей были очевидные симптомы воспаления кожи и выпадения волос.Это наблюдение предполагает, что Treg могут играть необходимую и важную роль в подавлении воспаления кожи на ранних этапах жизни. Однако эта модель является моделью системного дефекта Treg, и неясно, участвует ли в этом процессе отсутствие Treg кожи, но она предполагает, что мы могли бы использовать Treg кожи в качестве исследовательской идеи. Гнездная алопеция — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением кровообращения HF. Согласно исследованиям, у 80% пациентов, прошедших лечение, было замечено, что успешная регенерация волос связана с увеличением Treg в поврежденной коже головы.Treg играют роль в цикле HF и регенерации волос, а пролиферация и активация Treg кожи связаны со стадиями цикла HF, что иллюстрирует важную роль Treg кожи в HF [54], которая имеет большое значение для профилактика аутоиммунной алопеции. Псориаз — это хроническое рецидивирующее аутоиммунное заболевание кожи, на которое приходится примерно 2-3% населения мира. Псориаз в основном поражает кожный барьер, и на коже больных мышей наблюдается наиболее серьезная эритема в виде чешуек [59].Чтобы изучить потенциальный терапевтический эффект кемпферола на повреждение и воспаление кожи при псориазе, Liu et al. создали мышиную модель псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ). Было обнаружено, что после восьми дней лечения кемпферолом симптомы поражения кожи уменьшились. Экспрессию Foxp3 в поражениях кожи измеряли иммуногистохимическим окрашиванием, и было замечено, что экспрессия Foxp3 в основном локализовалась в дерме и была значительно выше в группе лечения кемпферолом, чем в контрольной группе (та же доза 10% раствора PEG400, но без кемпферола).Результат показывает, что Treg кожи играют важную роль в лечении псориаза, а также предлагает новые идеи для лечения псориаза.

3.5. Другие тканевые Tregs

В дополнение к вышеупомянутым тканевым Treg, некоторые исследования также обнаружили, что выбранные другие тканевые Treg появляются в различных тканях, таких как легкие, печень и плацентарные ткани. На мышиной модели интраназальной инфекции вирусом гриппа Arpaia et al. обнаружили популяцию Treg-клеток, экспрессирующих высокие уровни провоспалительных цитокинов, рецептора IL-18 (IL-18R) и ST2 в легких.IL-18R + Treg-клетки могут продуцировать большое количество белка репарации тканей амфирегулин для улучшения восстановления тканей [60]. В печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени (AILD), такими как первичный билиарный холангит (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC) и аутоиммунный гепатит (AIH), была обнаружена дисфункция или отсутствие количественного определения Treg, что позволяет предположить, что Treg ткани печени играют уникальную роль в AIH [61]. Популяция Treg также существует в плаценте, и ее основная функция заключается в обеспечении толерантности матери и плода.У самок мышей, лишенных сегмента CNS1 Foxp3, если они несут аллогенное, но другое генное потомство, реабсорбция плода и инфильтрация плацентарных иммунных клеток увеличиваются [5, 31]. Короче говоря, основная функция плацентарных Treg — подавление эффекторного иммунитета и поддержка адаптации сосудов матери, тем самым способствуя инвазии трофобластов и проникновению плаценты в кровоток матери.

Слизистая оболочка полости рта является важной барьерной тканью для защиты полости рта от вторжения патогенов, и воспаление чужеродным антигеном в полости рта наблюдается редко, что указывает на активное подавление явной иммунной активации в этой области.Park et al. [63] обнаружили, что слизистая оболочка полости рта была сильно обогащена Foxp3 + Tregs, которые, кроме того, демонстрировали фенотип, отличный от Tregs в других периферических тканях. CD69 и CD103 являются поверхностными маркерами, экспрессируемыми Foxp3 + Treg-клетками в слизистой оболочке полости рта; Большинство Treg-клеток Foxp3 + в слизистой оболочке рта — это Treg-клетки CD103 + . CD103 преимущественно экспрессируется обычными Т-клетками в легких. Интегрин CD103 представляет собой поверхностную молекулу, которая может связываться с E-кадгерином на эпителиальных клетках, тем самым удерживая Т-клетки в барьерных тканях.Это резко контрастирует с Foxp3 + Treg-клетками из других тканей. Клетки Treg, которые можно найти через барьерные ткани, экспрессируют CD69, что отличает их от их периферических аналогов. CD69 может действовать как маркер активации, так и как молекула, удерживающая ткань Treg слизистой оболочки. В контексте миграции Т-клеток CD69 препятствует передаче сигналов S1P1, тем самым нарушая рециклинг Т-клеток. Большая популяция клеток CD69 + коэкспрессирует CD103; таким образом, такие клетки CD69 + CD103 + будут эффективно инкапсулироваться в ткани, CD103 будет вызывать задержку в ткани, а CD69 будет ингибировать миграцию ткани.Чтобы проверить, обладают ли Treg слизистой оболочки полости рта другими отличительными характеристиками, оценивали экспрессию CTLA4, CD44 и Nrp-1, которые обычно являются маркерами активации и дифференцировки Treg-клеток. Treg слизистой оболочки полости рта экспрессируют большое количество CTLA4 и CD44, и уровень их экспрессии значительно выше, чем уровень экспрессии Treg в других тканях. Однако экспрессия Nrp-1 была значительно снижена. Это также главная особенность, которая отличает его от других тканей [63].Короче говоря, тканевые Treg могут не только контролировать локальное воспаление, ингибируя активацию Т-клеток, но также контролировать локальное воспаление, влияя на активность нейтрофилов, макрофагов и других миелоидных субпопуляций. Treg-клетки слизистой оболочки полости рта также важны для контроля местного тканевого иммунитета в полости рта.

4. Выводы и перспективы

Treg обладают сильной иммуносупрессивной способностью, которая ограничивает активацию и пролиферацию эффекторных Т-клеток и поддерживает иммунную толерантность.Иммунотерапия Treg — основное направление исследований аутоиммунных заболеваний [47]. Исследования все чаще показывают, что Treg с разными фенотипами существуют в разных тканях и тесно связаны со многими заболеваниями, включая аутоиммунные заболевания. Однако многие вопросы, касающиеся этой группы клеток, еще предстоит прояснить, например, имеют ли Treg в разных тканях свои собственные специфические фенотипические характеристики, источник тканевых Treg, оседает ли он в ткани после развития тимуса в неонатальный период, рекрутируется ли он из лимфатической ткани при патологических состояниях, таких как воспаление, могут ли Treg индуцироваться наивными Т-клетками или другими клетками в местных тканях, имеют ли тканевые Treg ту же функцию иммунной регуляции, что и лимфоидные Treg, независимо от того, действуют ли их механизмы согласованы, пластичность и нестабильность тканевых Treg, и является ли эпигенетическая регуляция тканевых Treg таким же, как у лимфоидных Treg.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *