Необычное производство: Необычное производство в мире. Самые необычные идеи для бизнеса со всего мира

Содержание

Надувные фигуры для рекламы | Производство и изготовление надувных рекламных конструкций

Квалифицированные специалисты по изготовлению конструкций надувной рекламы любой степени сложности, отточенный до мелочей производственный процесс и надежные партнеры, вовремя поставляющие качественные материалы, позволяют изготовить нестандартную рекламу в кратчайшие сроки, оформить мероприятие и украсить воздушными конструкциями Ваш праздник.

Необычная реклама — залог успеха!

Студия необычной рекламы «KUBAERO» предлагает различные виды пока ещё нестандартной рекламы, аэрорекламы и услуги оформления мероприятий и сцен новейшими надувными фигурами. По согласованному заранее дизайн-проекту, изготовит любые воздушные надувные необычные конструкции из прочных синтетических тканей, которые имеют свои особенности и область применения.

Использование специальных легких и прочных материалов и современных технологий, оборудования для пошива надувных фигур позволяет приспосабливать нашу нестандартную рекламу и все необходимые пневмоконструкции к работе в жестких условиях климата – в сильный ветер, при ярком солнце и даже во время осадков в виде снега и дождя. В каждом комплекте заказа Вы найдете все необходимое для быстрого монтажа наших аэрофонтанов и других фигур. Единственное, что нужно для работы необычной рекламы – электрическая сеть. Вы сами выбираете способ подключения к электросети (~220В переменного тока или 12В постоянного). Студия нестандартной рекламы «KUBAERO» всегда заботится о своих клиентах, поэтому мы предоставляем качественные бесшумные нагнетатели воздуха с импортными энергосберегающими электродвигателями, которые не создают помех в электросети. Возможно использовать генератор для беспрепятственного функционирования надувных тоннелей при отсутствии электричества. Мы постоянно следим за развитием технологий и своевременно совершенствуем собственные, чтобы постоянно улучшать выпускаемую продукцию для оформления мероприятий, чем выгодно отличаемся от конкурентов.

Установка нестандартной рекламы Kubaero

Наша компания не просто производит надувные нестандартные рекламные конструкции, но и активно помогает своим клиентам в освоении технологий ее установки и демонтажа, а также в техническом обслуживании в процессе эксплуатации, для чего мы проводим обучение представителя заказчика, а в случае поломки – осуществляем ремонт нестандартных надувных конструкций вне зависимости от того, кем было выполнено изготовление необычных надувных фигур.

Заказ надувных конструкций

Заказать изготовление надувных фигур, узнать подробнее о продаже аэрорекламы с доставкой по всей России, Вы можете, позвонив на контактный телефон 8 (800) 333-58-64.

необычные муз. инструменты, стримы и стартапы / Хабр

Ранее мы поговорили о ЯП и библиотеках для работы со звуком, а потом обсудили возможности для оборудования собственных DAW, производство ремастеров из популярных игр и передачу небольших программ по радио. Сегодня переключаемся на не менее гиковский контент: рассказываем про разработку и восстановление музыкальных инструментов, проблемы стриминговых площадок и контент-мейкеров (музыкантов и подкастеров), плюс — примечательные муз.стартапы.

Фотография: Javier Peñas. Источник: Unsplash.com

Новые музыкальные инструменты — кто их делает и кто на них играет. Даже те, кто не знает, что представляет собой терменвокс, траутониум, телеграфон и другие олдскульные муз. гаджеты, без проблем смогут разобраться в новых и в некоторой степени необычных инструментах. В этом материале мы рассказали об электромагнитной арфе, самодельном органе и приборе, который умеет «проигрывать» изображения. Плюс — нашли информацию о тех, кто занимается разработкой таких устройств, и о том, чего им удалось добиться в этой нише.

Кто и зачем воссоздает музыкальные инструменты. Это — своеобразное продолжение первой публикации, но на этот раз речь идет об энтузиастах, готовых месяцами изучать сохранившиеся описания и изображения инструментов, которые по тем или иным причинам не дошли до наших дней. Обсуждаем работу над монохордом, утерянной арфой и карниксом. Что интересно, последний можно встретить даже в комиксах про «Астерикса и Обеликса». Рассказывам об этом и других примечательных особенностях, связанных с такими инструментами.

Какие продолжительные и необычные стримы стоит знать. Мы достаточно часто анализируем примечательные источники музыки и смотрим на тематические подборки. В этой заметке вас ждет именно такой формат — мы подготовили компактный рассказ о нестандартном подходе к трансляции картинки с системы видеонаблюдения, архиве ретровинила, необычных уроках рисования и бесконечном металле. Кто занимается такими вещами, и какое отношение подобные проекты имеют к стримингу контента — в материале из нашего «Мира Hi-Fi».

Фотография: Aron Visuals. Источник: Unsplash.com

Наиболее продолжительные музыкальные клипы и перфомансы. Продолжаем серию постов о выдающихся примерах необычной подачи муз. композиций. В материале мы обсуждаем тысячелетнюю музыку поющих чаш в комбинации с алгоритмами, вспоминаем «бесконечное» счастье Фаррелла Уильямса и жуткие танцы Майкла Джексона. Если вы не слышали хотя бы об одном из этих перфомансов, это хороший повод открыть ссылку, пролистать нашу заметку и лично познакомиться — посмотреть и послушать клипы, которые уже успели войти в историю.

Какие муз. стартапы стоит знать. Обсуждаем нишу хип-хоп проектов с примерами для быстрой записи треков, фристайл-композиций и не только. Один из таких проектов — Rapchat — уже привлек многомиллионные инвестиции от крупного звукозаписывающего и медиахолдинга, но мы поговорили еще и о приложении Voisey, разработчикам которого удалось заручиться интересом руководства Snapchat. Не обошли стороной и относительно новый проект BARS, плюс — отметили некоторые особенности Clubhouse, достойные рассмотрения в контексте этого материала.

Ситуацию с низкими выплатами музыкантам берут на карандаш. Проблемы с многочисленными жалобами музыкантов на низкий уровень доходов от стриминга композиций все еще не решены. Этот вопрос стоит особняком в нише музыкального стриминга и вполне может перекинуться на другие сегменты индустрии. Обсуждаем, что происходит, и разбираемся с тем, каким образом в ситуацию постараются вмешаться британские регуляторы, как реагируют платформы, и что делают сами музыканты, пока крупные игроки устанавливают новые правила игры.

Фотография: Harry Cunningham. Источник: Unsplash.com

Могут ли стриминг-мейджоры заглушить DIY-подход в сфере подкастов. Многие подкастеры обеспокоены проблемами коллег, выпускающих музыку на стриминговых платформах. Быстрый рост последних может означать практически непоколебимый тренд на монополию онлайн-стриминга и в сфере подкастов. Так, многие площадки без сомнений вкладывают десятки миллионов долларов в покупку сторонних и производство собственных шоу, которым, конечно же, отдают приоритет. Обсуждаем, чем отвечают подкастеры, как развивается эта ситуация, и чего стоит ждать.


Дополнительное чтение в нашем блоге на Хабре:


Amazon запустил производство необычных чипсов и печенья

Amazon запустил новый продуктовый бренд Aplenty. Предполагается, что он будет включать в себя сотни различных товаров: сладости, соленые закуски, замороженные продукты, смеси для выпечки и т.д.

В компании утверждают, что в товарах Aplenty не будет содержаться искусственных ароматизаторов, синтетических красителей и даже кукурузного сиропа с высоким содержание фруктозы. Большинство этих продуктов будет выпущено в следующем году.

Продаваться товары будут как на сайте ритейлера, так и в его магазинах Fresh. Amazon пока не сообщает, когда именно бренд Aplenty массово появится на реальных и виртуальных полках. Однако, похоже, что в тестовом режиме его продажи были запущены еще в феврале, поскольку компания представила отзывы покупателей и рейтинги с соответствующей датировкой.

Aplenty, кошерные чипсы от Amazon

Одна продуктовая марка, запущенная в 2016 году, компании уже незаметно завоевала признание покупателей: под брендом Happy Belly продаются замороженные овощи, специи и молочные продукты. Кроме того, Amazon Fresh предлагает выпечку, а Amazon Kitchen – горячие обеды с доставкой.

Amazon запускает продуктовую СТМ на фоне роста спроса на такие товары у покупателей. По данным IRI, в 2020 году доля СТМ в покупательских корзинах значительно выросла, на их долю пришлось около 20% роста продаж FMCG-товаров.

Aplenty, кошерная  дижонская горчица с белым вином, уже продается на Amazon

Но и для самого продавца выпускать собственный бренд выгоднее, чем перепродавать чужой. Однако и конкуренты не дремлют: Target 5 апреля выпустил в продажу СТМ Favorite Day, Kroger до конца года планирует расширить до 660 наименований свои линейки Simple Truth и Private Selection.

Необычное подарочное варенье — Компания Арта

Необычное подарочное варенье с красивым оформлением станет отличной идеей для поздравления с праздником. Купить креативный подарок на день рождения, Новый год, годовщину свадьбы и другие значимые события вы можете в компании «Арта».

Оригинальное варенье «Матрешки» – прекрасная идея для нетривиального презента. Изысканные и неповторимые вкусы удивят даже самых искушенных потребителей. К примеру, варенье из абрикоса с цельным грецким орехом заменит традиционные восточные сладости, а малина с мятой откроет свежий взгляд на традиционный рецепт. Сувенирное варенье в матрешке в совокупности с вкусным чаем станет незабываемым подарком для близких людей.

Заказывая у нас сладкие презенты, вы получаете следующие преимущества:

  • отсутствие консервантов и красителей в составе продукции;
  • разнообразие вкусов и ароматов;
  • 100 % натуральность;
  • эксклюзивное оформление необычного подарочного варенья в виде матрешек;
  • индивидуальный подход и доступные цены.

Плодово-ягодную консервацию от производителя можно дарить родным, коллегам и давним знакомым, независимо от пола и возраста. Подарочный набор варенья не оставит равнодушным и начальника. Наши по-домашнему вкусные десерты изготавливаются из свежих ингредиентов. Они не только отличаются отменными вкусовыми характеристиками, но еще и излучают теплоту, душевность. Не просто сладкие, но и полезные сюрпризы в красивой упаковке – это вдвойне приятно!

У нас можно приобрести натуральное и оригинальное варенье из малины, черной смородины, морошки, брусники. В составе только ягоды, сахарный песок и лимонная кислота. Никаких усилителей вкуса, красителей, консервантов, ГМО и прочих искусственных добавок. Мы дорожим своей репутацией и ценим каждого клиента, поэтому предлагаем исключительно качественные продукты.

Чтобы купить необычное подарочное варенье «Матрешки», просто позвоните в компанию «Арта» по телефонам +7 (499) 187-14-44, +7 (495) 580-54-20.

Матрасы для буренки. Необычное производство запустили на Пинщине

ООО «Экопродшина» наладило выпуск матрасов для коров из старых автомобильных шин. Новинка станет практичной альтернативой соломе или опилкам, которые ранее применялись на фермах в качестве подстилки для животных. Природные материалы экологичны, но не долговечны, а их применение трудозатратно.

Новые матрасы сделают так: резину предварительно превратят в крошку, а затем наполнят ею заранее сшитый из плотной ткани чехол. Зоотехники уверяют, что на таких «кроватях» животным и спать будет комфортно, и защитную функцию они сыграют неплохую – как минимум снизится заболеваемость вымени и копыт.

При производстве коровьей «перины» на предприятии используют датскую технологию. Матрасы из резиновой стружки уже прошли ветеринарный контроль, их испытали в деле животноводы Пинского и Кобринского районов Брестчины. Вскоре партия изделий отправится и в Оршанский район Витебщины, где их опробуют на животных датской селекции – на матрасах из старых автомобильных шин будут спать больше тысячи коров.

Заместитель директора предприятия «Экопродшина» Иосиф Полховский уверен: новинка животноводам понравится. Очевиден и ее экономический эффект: можно снизить себестоимость молока, сэкономив большое количество соломы, песка, опилок.

Надо отметить, что матрасы для коров – не единственный проект «Экопродшины». Это предприятие появилось в Пинске в начале года и стало заниматься переработкой изношенных шин и производством резиновых покрытий. Технические характеристики его автоматизированной линии позволяют за год пропустить до 5 тысяч тонн шин. Производство – безотходное: старые покрышки идут на резиновую крошку, текстильный и металлический корд.

Предполагается, что предприятие решит проблему утилизации отработанной резины. К примеру, только в Брестской области за год ее накапливается около 5-6 тысяч тонн. Еще в феврале на момент пуска «Экопродшины» договоры на переработку покрышек были заключены примерно со 100 юридическими лицами из Пинска, Ивацевичского, Пружанского, Кобринского и других районов области. Примут шины и у жителей области.

В планах у пинчан производить 100-120 тонн крошки, а затем делать из нее резиновые рулонные покрытия, плитку, маты для животноводческих комплексов, «зеленые парковки». Продукцией уже заинтересовались заказчики из Евросоюза.

Галина СТРОЦКАЯ

Фото Александра ПОБАТА

Япония предупреждает об отключении электроэнергии в середине волны холодов

ТОКИО (AP) — Правительство Японии предупредило регион Токио о потенциальных отключениях электроэнергии во вторник из-за низкого энергоснабжения после того, как несколько угольных электростанций временно прекратили производство электроэнергии после землетрясения на прошлой неделе.

Необычное предупреждение, в котором домохозяйства и предприятия просили экономить энергию, совпало с прогнозами снега и необычайно холодной погоды ранней весной в регионе Токио, что увеличило использование обогревателей.

Землетрясение магнитудой 7,4 у побережья Фукусимы в прошлую среду оставило четверых погибших и более 230 раненых и возродило воспоминания о землетрясении, цунами и ядерной катастрофе в марте 2011 года, в результате которой погибли тысячи людей и опустошило северо-восточное побережье страны.

Землетрясение на прошлой неделе вызвало временные отключения электроэнергии, которые затронули два миллиона человек, поскольку угольные электростанции в этом районе остановились, пока Tokyo Electric Power Company Holdings проверила и восстановила ущерб.

После этого обслуживание было восстановлено, но сеть испытывала сильное давление из-за необычной волны холода и снега, по данным властей.

К середине дня усилий по экономии энергии было недостаточно, чтобы избежать перебоев, сказал министр экономики и промышленности Коичи Хагиуда, который призвал к сотрудничеству домохозяйств и компаний.

Вторник стал последним днем национальных ограничений против COVID-19 в Японии, в то время как число заражений продолжало снижаться, а бары и рестораны планировали возобновить работу в обычное время, хотя клиентам, возможно, придется ужинать при среднем освещении.

Если больше энергии не будет сохранено, предупредил Хагиуда, перебои в подаче электроэнергии на больших площадях будут неизбежны. Министр попросил универмаги, супермаркеты и продуктовые магазины выключить неоновые вывески и призвал производственные предприятия экономить как можно больше энергии.

Необычная упаковка товара | ООО «ПродУпак»

Когда производитель продумывает одежду для своего продукта, он ориентируется на эффективную коммуникацию упаковки с покупателем, а значит, прежде всего, на наши с Вами чувства. Именно поэтому бывают упаковки, на которые нам нравится смотреть, и упаковки, приятные на ощупь, а также «музыкальные» упаковки, ароматизированные и даже полностью съедобные варианты. А есть упаковки, которые обращаются к нашему «шестому чувству» — чувству юмора. 

MousseTube — смешная упаковка для детских продуктов

Финский дизайнер Саана Хеллстен разработала упаковку MousseTube, предназначенную для детских продуктов — йогуртов и муссов. Упаковка выполнена в форме тубы и обладает рядом преимуществ. Она повторно закрывается, а также не предполагает острых углов, что делает ее безопасной и удобной для детей любого возраста. Кроме того, мусс из такой упаковки можно съесть без использования ложки — просто выдавив его в рот. «Детская упаковка всегда отличается кричащим дизайном. Несомненно, MousseTube выделится на полке благодаря простому и чистому дизайну, а забавные персонажи привлекут внимание детей», – говорит Саана Хеллстен.

Соблазнительная упаковка для хлеба Rugbrodsboller

Компания Kohberg является крупнейшим производителем хлебопекарной продукции в Дании и выступает одним из спонсоров мероприятий по борьбе с раком груди, устроителем которого является общество Danish Cancer Society.

Для финансовой поддержки мероприятия, производителю понадобилась особая упаковка для своего ржаного хлеба Rugbrodsboller, которая бы информировала об акции и одновременно увеличивала продажи. В датском агентстве Envision предложили вариант упаковки, в котором круглые хлебцы выглядят как женская грудь в бюстгальтере. Выручка от продажи хлеба поступит в фонд общества Danish Cancer Society.

Веселая упаковка для молока

Дизайнерским агентством Hello (Великобритания) разработана идея этой шутливой упаковки для сухого молока под маркой Mook.

Продукт активно используется крупными кейтеринговыми компаниями. Перед дизайнерами стояла задача создать необычный и веселый образ, который позволил бы бренду лучше запомниться потребителю. Новое, шутливое оформление пакета позволяет идеально выделить именно это молоко среди многочисленных конкурентов.

Упаковка для пиццы с юмористическими надписями

Сеть эксклюзивных пиццерий из Вашингтона Garlic Jim’s решила воспользоваться успехом своей пиццы без клейковины (глютена), выпустив замороженную версию. Будучи одним из первых, запустивших пиццу без глютена в массовую продажу, бренд уже занял уникальную нишу на рынке.

Для улучшения восприятия новинки, пиццу представили в улучшенной упаковке. Вместо типичных красивых фотографий, которые так часто встречаются в секции с замороженной пиццей, здесь мы видим на упаковке необычные слоганы и насмешливо-иронические сообщения. По замыслу производителей, эти юмористические слоганы станут началом беседы с потребителями и вдохновят их на покупку полезных продуктов без клейковины.

Источник: unipack

 

Хотите и «Фабрика Упаковки» изготовит для Вас упаковку, что-то интересное, креативное и запоминающееся? Тогда скорее пишите или звоните нам.

 

Вещи ждут НЕОБЫЧНОГО, Деловые новости

Вы не волнуетесь?

На пресс-конференции 20 октября 2020 г. Многоведомственная рабочая группа (MTF) объявляет о дорожной карте для этапа 3, который указывает на постепенное открытие Сингапура.

Дополнительные ограничения на общественные собрания могут быть ослаблены, поскольку Сингапур готовится вступить в Фазу 3 своего открытия.

Луч надежды для UnusUaL Limited

По данным Straits Times, с 1 ноября 2020 года будет разрешено возобновить живые выступления в специально отведенных местах.В соответствии с этим обновлением разрешено до двух зон по 50 зрителей.

Минздрав заявил, что необходимо продолжать соблюдать меры безопасного дистанцирования, такие как ограничения на количество съемочной группы и исполнителей, которые могут быть разоблачены, а также безопасное дистанцирование на сцене, за кулисами, между исполнителями и публикой, а также среди зрителей.

Поскольку ситуация в Сингапуре стабилизируется с очень низким (от 0 до 2) числом новых случаев заражения Covid-19 за последние несколько недель, UnUsUaL, вероятно, уже сейчас может увидеть свет в конце туннеля.

И компания тоже не останавливается на достигнутом. UnUsUaL Ltd недавно объявила о создании совместного предприятия с JFJ Productions, музыкальной продюсерской компанией с более чем 10-летним опытом работы в индустрии развлечений.

Совместное предприятие — Unusual и JFJ

Партнерство объединит опыт UnUsUaL и JFJ в области производства/продвижения живых мероприятий и музыкального производства, соответственно, для производства качественного контента для индустрии развлечений и игр.

Для тех, кто работает в музыкальной индустрии или преданных поклонников, JFJ Productions на самом деле основана и принадлежит Джей Джей Лин, нашей доморощенной звезде и одному из самых популярных артистов мандопопа в Азии в настоящее время.

Согласно веб-сайту JFJ, JFJ стремится задавать тенденции и в то же время продолжать выпускать оригинальную музыку, треки и альбомы.

Я посетил его веб-сайт и посмотрел видео, нажав на демонстрационную кнопку приюта JFJ (показана ниже):

Честно говоря, я был весьма впечатлен тем, как он позволяет следующее:

·       Одновременное живое исполнение и запись в нескольких комнатах

·       Прямая трансляция концерта

·       Современные световые и сценические технологии

·       5.1 Система объемного звучания

Они также сделали много альбомов, которые можно увидеть во вкладке «РАБОТКИ» по ссылке здесь. Черт возьми, они даже сделали музыкальную тему для игры, в которую я играл — Clash of Clans, пока я не переключился на Clash Royale.

Что еще более важно, теперь, когда прямая/гибридная потоковая передача является приемлемой нормой, прежде чем полномасштабные концерты могут (когда-либо) снова оживиться, это один из способов для таких игроков, как JFJ Productions и UnUsUaL, возглавить будущее концертных/живых развлечений.

Напомним, что UnUsUaL ранее также выражал свой интерес к виртуальным концертам и «в настоящее время работает над цифровым распространением и прямой трансляцией этих шоу» (вы можете прочитать больше в нашем предыдущем более подробном обзоре UnUsUaL здесь).

Совместное предприятие потенциально может создавать креативный контент, который революционизирует будущее живых и виртуальных развлечений в Азии.

Заключение

Это не первое сотрудничество UnUsUaL с JJ Lin.В 2017 году UnUsUaL и JFJ Productions совместно инвестировали в запуск передовой студии JFJ Sanctuary в Тайбэе.

Учитывая многочисленные совместные проекты, это демонстрирует крепкие отношения и партнерство UnUsUaL с артистами, такими как Джей Джей Лин, и гарантирует, что UnUsUaL будет поддерживать свой сильный портфель проектов, когда страны начнут вновь открываться.

Тем не менее, инвесторы не должны быть шокированы, когда компания опубликует свои результаты за 1 полугодие 2021 финансового года. Это связано с тем, что чистые убытки могут быть уже учтены в цене из-за отсрочки проектов во время «автоматического выключателя» и после блокировки.

Таким образом, следует посмотреть, будут ли предстоящие проекты и сотрудничество UnUsUaL аргументом в пользу инвестирования в UnUsUaL.

Цены на кофе растут из-за того, что бразильскому производству угрожают необычные холода

Мужчина держит кофейные ягоды на плантации Биологического института в Сан-Паулу, Бразилия, 8 мая 2021 г. Регистрационный номер

ЛОНДОН/НЬЮ-ЙОРК, 26 июля (Рейтер) — Цены на кофе арабика выросли в понедельник на 10% после скачка почти на 20% на прошлой неделе до самого высокого уровня почти за семь лет, поскольку необычно холодная погода угрожает урожаю кофе в крупнейшем в мире кофе. производитель Бразилия.

Сильные морозы на прошлой неделе повредили большую часть полей в главном бразильском кофейном поясе, и ожидается, что новая полярная воздушная масса пройдет над теми же районами позже на этой неделе, что станет третьим сильным холодным фронтом, обрушившимся на посевы в этом году.

Кофейные деревья чрезвычайно чувствительны к морозу, который может нанести серьезный ущерб и даже полностью убить деревья. Если ферме необходимо пересадить деревья, производство займет около трех лет.

Зарегистрируйтесь сейчас и получите БЕСПЛАТНЫЙ неограниченный доступ к Reuters.com

Регистр

По предварительным оценкам бразильского правительственного агентства по снабжению продовольствием Conab сообщил, что заморозки на прошлой неделе затронули от 150 000 до 200 000 гектаров, что составляет около 11% от общей площади посевов арабики в стране.

«Впервые с 1994 года в стране произошло такое погодное явление», — сообщила торговец кофе I & M Smith в обзоре рынка, имея в виду суровые морозы 20 июля.

Цены фьючерсов на кофе арабика на ICE резко выросли в понедельник, а сентябрьский контракт поднялся до пика в 2 доллара.1520 за фунт, самый высокий показатель за первый месяц с октября 2014 года.

«Масштаб ущерба до сих пор неясен, однако оценки в настоящее время составляют от 5,5 до 9 миллионов (60 кг) мешков, по сравнению с 2 миллионами до 3 миллионов в прошлом году. неделе», — сказал Чарльз Сарджент, брокер по софту и сельскохозяйственным товарам в Britannia Global Markets.

Сарджент имел в виду бразильский урожай 2022 года. В этом году в основном собран небольшой урожай. Хорошее производство в Бразилии в следующем году было сочтено важным для балансирования мировых поставок.

Фьючерсы на кофе арабика выросли примерно на 35% с конца июня, что повышает вероятность того, что крупным брендам, возможно, придется поднять цены в ближайшие недели.

«За последние 12 месяцев мы наблюдаем резкий рост затрат на ингредиенты, фрахт и другие расходы, что потребует от нас принятия соответствующих мер», — говорится в заявлении одной из крупнейших мировых компаний по производству кофе JDE Peet’s.

«Исторически значительные колебания цен на зеленый кофе отражались на рынке, и мы ожидаем, что этот прецедент сохранится.

Starbucks и Nestle, которые также входят в число крупнейших переработчиков кофе и розничных продавцов в мире, отклонили запросы на комментарии относительно возможного воздействия на отрасль и перспективы снижения доступности в следующем сезоне. придется доплатить

«У нас есть запасы только до сентября. В этом году мы поднимали цены уже трижды, следуя за изменениями рынка, но ситуация остается сложной», — сказал Лусиан Карнейро Мендес, партнер небольшой обжарочной компании Cafe Carneiro в Бразилии.

Цены на кофе в Бразилии, по ее словам, выросли с 400 реалов (77,30 долларов США) за 60-килограммовый мешок в декабре до примерно 800 реалов в этом месяце, но есть оценки дальнейшего повышения до примерно 1000 реалов.

Зарегистрируйтесь сейчас и получите БЕСПЛАТНЫЙ неограниченный доступ к Reuters.com

Зарегистрируйтесь

Репортажи Найджела Ханта в Лондоне и Марсело Тейшейры в Нью-Йорке Под редакцией Дэвида Гудмана, Гранта МакКула и Дэвида Эванса

Наши стандарты: Принципы доверия Thomson Reuters.

Границы | Индолпропионовая кислота, необычный антибиотик, вырабатываемый микробиотой кишечника, с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами

Введение

Чтобы определить химические отправные точки для открытия новых лекарств против резистентного туберкулеза (ТБ) и заболеваний легких, вызванных нетуберкулезными микобактериями (НТМ), мы недавно провели скрининг библиотеки соединений, соответствующих правилу 3 (R03), для целых клеток. активы (Negatu et al., 2018). Соединения, соответствующие R03, имеют размер «фрагмента» (т.е., молекулярная масса <300 г/моль), имеют cLogP ≤3, а количество доноров и акцепторов водородных связей ≤3 (Jhoti et al., 2013). Ожидается, что из-за их небольшого размера и, как следствие, ограниченной поверхности молекулярного взаимодействия соединения, соответствующие R03, будут демонстрировать низкую целевую активность. Однако соединения R03 представляют собой привлекательные отправные точки для оптимизации свинца (Jhoti et al., 2013; Gopal and Dick, 2014). Как правило, библиотеки R03 используются для подходов к поиску лекарств на основе структуры, в которых хиты либо выращиваются, либо соединяются для создания связывающих веществ с высоким сродством (Jhoti et al., 2013). Интересно отметить, что некоторые противотуберкулезные препараты, такие как пиразинамид и изониазид, представляют собой препараты размером с фрагмент (Jhoti et al., 2013; Riccardi and Pasca, 2014). Физико-химические свойства, связанные с их размером, делают эти небольшие препараты эффективными проникающими средствами при поражениях легких, связанных с микобактериальными заболеваниями. Таким образом, противотуберкулезные препараты фрагментарного размера эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, секвестрированные в различных компартментах поражения (Prideaux et al., 2015). Это фармакокинетическое свойство поражения способствует замечательной клинической эффективности пиразинамида, несмотря на умеренную активность препарата in vitro (Dartois, 2014; Prideaux et al., 2015).

Скрининг библиотеки R03 привел к идентификации индолпропионовой кислоты (IPA) в качестве нового антимикобактериального средства (Negatu et al., 2018). Соединение показало противотуберкулезную (включая Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью) и антиНТМ (включая Mycobacterium avium ) активность in vitro . Используя мышиную модель туберкулезной инфекции, мы продемонстрировали эффективность in vivo (Negatu et al., 2018). IPA не проявляет активности против грамотрицательных или -положительных бактерий и, таким образом, проявляет селективную антимикобактериальную активность широкого спектра действия (Negatu et al., 2018, 2019).

Интересно, что IPA является метаболитом, продуцируемым кишечными бактериями (Dodd et al., 2017). Недавно было идентифицировано несколько кишечных клостридий, продуцирующих IPA, и Peptostreptococcus anaerobius , а также был выяснен биосинтетический путь производства IPA из триптофана (Dodd et al., 2017). Таким образом, IPA является микробным метаболитом, подавляющим рост других микробов, и поэтому представляет собой антибиотик в классическом понимании (Negatu et al., 2018). Наш клинический антибактериальный арсенал в значительной степени состоит из натуральных продуктов или их полусинтетических производных.Эти антибиотики в основном получают из почвенных бактерий, часто Streptomyces (Clardy et al., 2009; Genilloud, 2017). Как правило, они большие и имеют сложный химический состав, с сопутствующими проблемами фармакокинетики и синтетической химии, что создает множество проблем для химиков-медиков (Leeson and Springthorpe, 2007). IPA — необычный антибиотик, поскольку он вырабатывается кишечными бактериями, а не почвенными бактериями. Кроме того, IPA имеет небольшой размер, а каркас на основе индола поддается химическому воздействию.

IPA блокирует биосинтез микобактериального триптофана, имитируя триптофан в качестве аллостерического ингибитора

Эффективность in vitro и эффективность IPA in vivo являются умеренными (Negatu et al., 2018). Механизм его действия был определен нашей группой для обеспечения рациональной целевой оптимизации. IPA является аналогом дезаминирования триптофана и, таким образом, структурно похож на эту ароматическую аминокислоту. Биосинтез триптофана является важным путем у микобактерий in vitro , а также in vivo (Zhang et al., 2013; Веллингтон и др., 2017). Путь регулируется через петлю отрицательной обратной связи, в которой конечный продукт триптофан действует как аллостерический ингибитор первой фиксированной ферментативной стадии пути, катализируемого антранилатсинтазой TrpE (Bashiri et al., 2015). Таким образом, мы предположили, что IPA может имитировать триптофан как аллостерический ингибитор и блокировать синтез триптофана. С помощью структурного моделирования с последующим метаболическим, генетическим и биохимическим анализом мы продемонстрировали, что IPA действительно блокирует биосинтез триптофана, связываясь с аллостерическим сайтом связывания триптофана TrpE, отключая активность фермента (рис. 1; Negatu et al., 2019). Таким образом, IPA действует путем разъединения бактериального регулирующего механизма обратной связи. Антибиотик имитирует триптофан как аллостерический ингибитор, тем самым отключая производство этой ароматической аминокислоты независимо от внутриклеточного уровня триптофана. Идентификация молекулярной мишени IPA обеспечивает платформу для рациональной химической оптимизации, при которой полусинтетические аналоги с повышенной эффективностью могут быть разработаны для разработки нового класса антимикобактерий широкого спектра действия.

Рисунок 1 .Возможная связь между кишечной микробиотой и микобактериальным заболеванием легких. Слева: индолпропионовая кислота (ИПК) вырабатывается кишечными бактериями из триптофана и поступает в кровоток. Справа: IPA ингибирует биосинтез триптофана микобактериями, воздействуя на антранилатсинтазу TrpE, имитируя триптофан как аллостерический ингибитор. Mtb, Mycobacterium tuberculosis .

Блокирование пути биосинтеза аминокислот является новым механизмом действия антибиотиков. Большинство антибиотиков, включая синтетические антибактериальные препараты, нацелены на процессы макромолекулярного синтеза, такие как белок (например, белок).например, стрептомицин), РНК (например, рифамицины) или синтез пептидогликана (например, бета-лактамы; Clardy et al., 2009). Лишь немногие синтетические антибактериальные препараты вмешиваются в метаболизм бактерий. Классическим примером является триметоприм, ингибитор дигидрофолатредуктазы, блокирующий биосинтез фолиевой кислоты (Hitchings, 1973). Недавним примером является пиразинамид, деструктор аспартатдекарбоксилазы, блокирующий биосинтез кофермента А в M. tuberculosis (Gopal et al., 2017, 2020).

IPA, связь между кишечной микробиотой и микобактериальным заболеванием легких?

IPA хорошо известен как метаболит, продуцируемый кишечными бактериями человека (Young et al., 1980). Он может быть обнаружен системно в крови и, таким образом, после миграции из кишечника в кровоток достигает всех основных органов (Young et al., 1980; Wikoff et al., 2009). Недавние наблюдения показывают, что микробиота кишечника может влиять на прогрессирование туберкулеза, модулируя иммунный ответ хозяина (Wood et al., 2017; Naidoo et al., 2019). Открытие антимикобактериальной активности IPA может обеспечить недостающую функциональную связь между кишечными бактериями и микобактериальным заболеванием легких (рис. 1). Анализы сыворотки здоровых добровольцев показывают большую (до 1000 раз) вариабельность от человека к человеку (Wikoff et al., 2009; неопубликованные наблюдения авторов). IPA можно обнаружить в сыворотке животных моделей, которые используются для изучения микобактериального заболевания легких, таких как мыши и кролики (Wikoff et al., 2009; Kennedy et al., 2018; неопубликованные наблюдения авторов). Следовательно, у нас есть доступные модели для изучения возможного влияния микробиоты, связанной с IPA, на микобактериальные заболевания легких. Кроме того, исследования могут быть проведены на когортах людей, чтобы определить, существует ли корреляция между восприимчивостью к заболеванию или прогрессированием заболевания и уровнями IPA в сыворотке.Если эти исследования действительно показывают корреляции, IPA может быть полезен в качестве биомаркера (Naidoo et al., 2019).

Эти исследования могут открыть возможности для разработки методов лечения на основе микробиоты (Reardon, 2014; Mimee et al., 2016; Suez and Elinav, 2017) с использованием штаммов, продуцирующих IPA, в качестве пробиотиков, возможно, с добавлением триптофана с высоким содержанием (субстрата для IPA). производство; Dodd et al., 2017). Помимо использования природных продуцентов IPA, создание рекомбинантных пробиотиков можно рассматривать путем включения кластера генов, который превращает триптофан в IPA (Mathipa and Thantsha, 2017).Повышенные уровни эндогенно продуцируемого IPA могут дополнять стандартные экзогенно поставляемые антимикобактерии.

В дополнение к прямому воздействию на патоген через ингибирование биосинтеза триптофана, повышенные уровни IPA могут также косвенно воздействовать на заболевание через механизм, управляемый хозяином, как обсуждается в следующих разделах.

IPA, Полезность как терапия, направленная на хозяина?

До открытия антибиотической активности IPA было показано, что молекула и другие метаболиты триптофана обладают иммуномодулирующими свойствами (Gao et al., 2018; Николя и Чанг, 2019 г.). Метаболиты триптофана являются мощными индукторами арилуглеводородного рецептора (AhR), играющего центральную роль в регуляции как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа (Stockinger et al., 2014; Gao et al., 2018; Gutierrez-Vazquez and Quintana, 2018; Николя и Чанг, 2019 г.). AhR представляет собой активируемый лигандом фактор транскрипции, локализованный в цитоплазме клеток человека в комплексе с другими белками (рис. 2А; Gutierrez-Vazquez and Quintana, 2018). При активации метаболитами триптофана AhR перемещается в ядро ​​клетки и связывается со своим партнером, ядерным транслокатором AhR (ARNT), чтобы регулировать экспрессию различных генов иммунного ответа (Gutierrez-Vazquez and Quintana, 2018; Roager and Licht, 2018).К ним относятся гены, участвующие в подавлении гипервоспаления, в том числе интерфероны типа I, трансформирующий фактор роста β и интерлейкин 10 (рис. 2А; Benson and Shepherd, 2011; Rothhammer et al., 2016; Yisireyili et al., 2017). Избыточное воспаление является одним из ключевых факторов, способствующих патогенезу ТБ (Kaufmann and Dorhoi, 2013; Roca and Ramakrishnan, 2013). Таким образом, IPA можно было бы изучить в качестве терапии, направленной на хозяина, для лечения микобактериальных заболеваний (Kroesen et al., 2017; Palucci and Delogu, 2018).Важно отметить, что активированный AhR усиливает выработку интерлейкина 22, который стимулирует выработку антимикробных пептидов, а также участвует в ингибировании внутримакрофагального роста микобактерий за счет увеличения слияния фаголизосом (Dhiman et al., 2009; Zelante et al., 2013; Мемари и др., 2015; Шен и Чен, 2018). Кроме того, этот цитокин стимулирует выработку Т-клеток Th27, которые продуцируют интерлейкин 17, защитный цитокин против микобактериальной инфекции (Umemura et al., 2007; Скриба и др., 2008 г.; Veldhoen и др., 2008 г.; Шен и Чен, 2018 г.). В соответствии с этим мыши с двойным нокаутом AhR -/- гиперчувствительны к M. tuberculosis , что подтверждает участие AhR в контроле микобактериальных инфекций (Moura-Alves et al., 2014). Недавно было показано, что несколько противотуберкулезных препаратов связываются с AhR, изменяя защитные механизмы хозяина, такие как фагоцитоз, и влияя на ответ на лечение туберкулеза в модели на мышах (Puyskens et al., 2019).Эти наблюдения позволяют предположить, что IPA может иметь потенциал в борьбе с микобактериальными заболеваниями путем ослабления избыточного воспаления и усиления уничтожения микобактерий. В следующем разделе мы обсудим три микобактериальных заболевания, ТБ-менингит, ТБ-ВИЧ и ТБ-диабет, для которых может быть актуально лечение ИПС.

Рисунок 2 . Сигнальный путь арильного углеводородного рецептора (AhR) и ось триптофан-индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO)-AhR. (А) AhR (красный) локализуется в цитозоле клеток человека в комплексе с другими белками.При активации лигандами (например, метаболитами триптофана) AhR высвобождается из комплекса и связывается со своим партнером, ядерным транслокатором AhR (ARNT) в ядре. Комплекс AhR и ARNT связывается выше генов-мишеней и усиливает экспрессию противовоспалительных (зеленый) и «антимикобактериальных» цитокинов (оранжевый). AIP, белок, взаимодействующий с AhR; р23, шаперон; HSP90, белок теплового шока 90 кДа. (B) Ось триптофан-IDO-AhR при воспалении.

IPA для туберкулезного менингита?

ТБ-менингит, воспаление мозговых оболочек, вызванное M.tuberculosis , инфекция головного и спинного мозга, в основном поражающая детей и пациентов с ослабленным иммунитетом (Wilkinson et al., 2017). Это разрушительное заболевание с ограниченными вариантами лечения и неблагоприятными результатами лечения (Chiang et al., 2014; Graham and Donald, 2014; Davis et al., 2018; Nguyen et al., 2019). Неврологические повреждения являются наиболее значимыми последствиями туберкулезного менингита (Thwaites et al., 2000; Rock et al., 2008; Chiang et al., 2014). Повреждение, опосредованное воспалением, было признано основным фактором необратимой неврологической патологии, а также высокой смертности (Thwaites et al., 2004; Рок и др., 2008 г.; Бе и др., 2009; Туонг и Туэйтес, 2017 г.; Ролвинк и др., 2019). Следовательно, назначение противовоспалительных препаратов, обычно кортикостероидов, наряду с антимикобактериальными препаратами является обычной практикой (Thwaites et al., 2004; Prasad et al., 2016; Schutz et al., 2018). IPA обнаруживается не только в сыворотке человека, но и в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о его способности проникать через гематоэнцефалический барьер (Young et al., 1980). Интересно, что IPA оказывает нейропротекторное действие (Chyan et al., 1999; Бендхайм и др., 2002; Hwang et al., 2009) и находится на ранней стадии клинической разработки под названием VP20629 для лечения атаксии Фридрейха, нейродегенеративного заболевания. Точно так же метаболиты триптофана предотвращали вызванную пептидом Aβ нейродегенерацию 90–119 посредством активации 90–120 AhR (Platten et al., 2019; Maitre et al., 2020). Обсервационное когортное исследование выявило связь между низкой концентрацией триптофана в спинномозговой жидкости и выживаемостью больных туберкулезным менингитом (van Laarhoven et al., 2018). Известно, что триптофан катаболизируется индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO) при воспалении (Kueck et al., 2018), а также в ответ на туберкулезную инфекцию (Gautam et al., 2018). Основным продуктом этого превращения, кинуренином, является противовоспалительный метаболит, который, как известно, подавляет воспаление центральной нервной системы (ЦНС) 90–119 посредством активации 90–120 AhR (Cervenka et al., 2017; Crunkhorn, 2018; рисунок 2B), что согласуется с ассоциацией низкого уровня триптофана в спинномозговой жидкости с улучшением выживаемости (van Laarhoven et al., 2018). Аналогичным образом было показано, что IPA активирует AhR и подавляет воспаление ЦНС (Rothhammer et al., 2016) и, таким образом, может быть полезным при туберкулезном менингите, когда смертность обусловлена ​​иммунопатологией (Graham and Donald, 2014; Davis et al. ., 2019).

Высокие уровни антиоксиданта глутатиона также связаны с положительными результатами лечения больных туберкулезным менингитом (Kalita et al., 2019). В этом контексте интересно отметить, что IPA является не только антибиотиком и иммуномодулятором, но и мощным антиоксидантом, который детоксифицирует активные формы кислорода, такие как гидроксильные радикалы (Karbownik et al., 2001, 2006; Хван и др., 2009). ИПС не подвергается самоокислению в присутствии переходных металлов, что делает его молекулу превосходящей большинство встречающихся в природе и синтетических антиоксидантов (Chyan et al., 1999). Таким образом, IPA может оказывать дополнительное положительное влияние на исход лечения и необратимое неврологическое поражение туберкулезного менингита 90–119 благодаря своим антиоксидантным свойствам (Wilkinson et al., 2017; Jain et al., 2018). Учитывая фармакокинетические, антимикобактериальные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства IPA для головного мозга, эта молекула может найти применение при лечении туберкулезного менингита (Wilkinson et al., 2017; Дэвис и др., 2018 г.; Джейн и др., 2018). Для изучения этого терапевтического варианта доступны модели на животных (Ценова и др., 2006; Такер и др., 2016; Жан и др., 2017).

IPA при воспалительном синдроме восстановления иммунитета при туберкулезе?

ТБ-ВИЧ является доминирующим сопутствующим заболеванием, от которого в 2018 г. умерло 251 000 человек (ВОЗ, 2019 г.). Туберкулез-ассоциированный воспалительный синдром восстановления иммунитета (ТБ-ВСВИ) представляет собой чрезмерную воспалительную реакцию у больных туберкулезом, начинающих антиретровирусную терапию (АРТ), приводящую к восстановлению Т-клеток (Lai et al., 2015). Это состояние связано с повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ и ФНО-α (Lai et al., 2015; Walker et al., 2018). В рандомизированном контрольном исследовании противовоспалительный препарат преднизолон снижал частоту развития ВСВИ, связанного с туберкулезом (Meintjes et al., 2018). В недавнем многогрупповом исследовании повышенный катаболизм триптофана в кинуренин был связан с активным ТБ по сравнению со здоровыми субъектами и постепенно возвращался к исходному уровню в ходе успешного лечения (Collins et al., 2020). Повышенное содержание кинуренина/триптофана было связано со значительным увеличением количества транскриптов IDO, что свидетельствует о том, что катаболизм триптофана опосредован индукцией IDO. Авторы предложили опосредованный IDO катаболизм триптофана в качестве биомаркера прогрессирования заболевания ТБ, а также терапию, направленную на хозяина (Collins et al., 2020). Соответственно, раннее лечение кортикостероидами было эффективным в снижении заболеваемости ТБ-ВСВИ и тяжести симптомов (Sereti, 2020), отчасти из-за повышенной экспрессии IDO (Maneechotesuwan et al., 2008). Принимая во внимание, что противовоспалительная активность IDO может препятствовать иммунному контролю репликации M.tuberculosis из-за снижения пролиферации антиген-специфических Т-клеток M.tuberculosis (Mehra et al., 2013; Gautam et al., 2018), он также может быть полезен в условиях, когда смертность обусловлена ​​чрезмерным воспалением, например, при ТБ-ВСВИ. Поскольку IPA фенокопирует противовоспалительный эффект кинуренина через AhR (Rothhammer et al., 2016) и проявляет антимикобактериальные свойства, IPA может модулировать ось Trp-IDO-AhR, чтобы влиять на исход инфекции в пользу хозяина при ТБ. Управление IRIS (рис. 2B).

IPA для лечения ТБ-диабета?

Сопутствующая патология ТБ и диабета является одной из основных проблем в лечении ТБ, особенно учитывая быстрорастущую заболеваемость диабетом в развивающихся странах и огромное бремя ТБ (Dooley and Chaisson, 2009; Jiménez-Corona et al. , 2013; Чжэн и др., 2017). В ряде отчетов предполагалось, что IPA играет защитную роль в отношении диабета II типа, основного типа диабета, связанного с туберкулезом (de Mello et al., 2017; Abildgaard et al., 2018; Туомайнен и др., 2018). Было показано, что вероятность развития диабета снижается среди людей с более высоким уровнем IPA в крови (de Mello et al., 2017). Также было показано, что IPA снижает уровень глюкозы натощак у крыс (Abildgaard et al., 2018). Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между потреблением пищевых волокон, секрецией инсулина и концентрацией ИПС в крови, в то время как уровни ИПС отрицательно ассоциировались с маркерами воспаления (Kumar et al., 2013; Tuomainen et al., 2018). В соответствии с этими выводами доля некоторых кишечных бактерий, продуцирующих IPA, снижается среди пациентов с диабетом II типа (Larsen et al., 2010; Aw and Fukuda, 2018). Интересно, что метаанализ показал, что сахароснижающий препарат метформин, который также обладает противовоспалительными свойствами, имеет преимущества как в отношении профилактики, так и в отношении результатов лечения больных туберкулезом с диабетом (Cameron et al., 2016; Zhang and He, 2020). Как это ни парадоксально, активность лиганда AhR в сыворотке была выше у пациентов с диабетом II типа, коррелировала с параметрами резистентности к инсулину и была фактором риска диабетической нефропатии (Kim et al., 2013; Ро и др., 2015; Ли и др., 2020). Авторы связывают активность лиганда AhR со стойкими органическими загрязнителями, такими как тетрахлордибензо-пара-диоксин, диоксин с самой высокой известной аффинностью связывания с AhR (Mandal, 2005), хотя причинно-следственная связь не была установлена. Было высказано предположение, что активация AhR органическими загрязнителями влияет на толерантность к глюкозе посредством регуляции PPAR-α (Wang et al., 2011). Влияет ли IPA-опосредованная передача сигналов AhR на метаболизм глюкозы 90–119 через 90–120 те же пути, что и токсиканты окружающей среды, еще предстоит определить.Имеются животные модели для изучения антимикобактериального, противовоспалительного и антидиабетического действия ИПС, а также его потенциала для улучшения клинического лечения ТБ-диабета (Martens et al., 2007; Srinivasan and Ramarao, 2007; Vallerskog et al. ., 2010).

Заключение и перспективы

Открытие того, что метаболит кишечной микробиоты IPA обладает антимикобактериальной, противовоспалительной и антиоксидантной активностью, имеет множество последствий. В контексте открытия лекарств эта молекула представляет собой привлекательную химическую отправную точку для кампаний медицинской химии по созданию более сильнодействующих полусинтетических аналогов IPA, прокладывая путь к разработке нового антимикобактериального препарата широкого спектра действия для лечения как туберкулеза, так и НТМ легких. болезнь.В контексте микробиома и болезней человека IPA может представлять собой функциональную связь между микробиотой кишечника и восприимчивостью хозяина к микобактериальным заболеваниям. В случае подтверждения уровни циркулирующего IPA могут оказаться полезным прогностическим маркером, и можно будет изучить стратегии лечения на основе микробиоты. Дальнейший анализ иммуномодулирующего и антиоксидантного действия IPA при микобактериальных заболеваниях может выявить возможности дополнительной терапии, направленной на хозяина, особенно в популяциях пациентов с ТБ-менингитом и ТБ-диабетом.Наконец, тот факт, что этот новый антибиотик является метаболитом микробиоты, предполагает, что метаболиты, связанные с микробиомом человека, могут представлять собой недооцененный источник для открытия новых антибиотиков (Donia and Fischbach, 2015; Milshteyn et al., 2018).

Вклад авторов

DN, MG, VD и TD: написание – подготовка исходного проекта, проверка и редактирование. TD: получение финансирования. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Это исследование финансировалось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национального института здравоохранения под номером R01AI132374.Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

IPA, индолпропионовая кислота; ТБ, туберкулез; NTM, нетуберкулезные микобактерии; R03, Правило трех; AhR, арильный углеводородный рецептор.

Сноски

Каталожные номера

Абильдгаард А., Эльфвинг Б., Хокланд М., Вегенер Г. и Лунд С. (2018). Микробный метаболит индол-3-пропионовая кислота улучшает метаболизм глюкозы у крыс, но не влияет на поведение. Арх. Физиол. Биохим. 124, 306–312. дои: 10.1080/13813455.2017.1398262

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Башири Г., Джонстон Дж. М., Эванс Г. Л., Буллок Э. М., Голдстоун Д.C., Jirgis, E.N., et al. (2015). Структура и ингибирование субъединицы I комплекса антранилатсинтазы Mycobacterium tuberculosis и экспрессия активного комплекса. Acta Кристаллогр. Д биол. Кристаллогр. 71, 2297–2308. doi: 10.1107/s139

15017216

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bendheim, P.E., Poeggeler, B., Neria, E., Ziv, V., Pappolla, M.A., and Chain, D.G. (2002). Разработка индол-3-пропионовой кислоты (OXIGON) для лечения болезни Альцгеймера. Дж. Мол. Неврологи. 19, 213–217. doi: 10.1007/s12031-002-0036-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бенсон, Дж. М., и Шеперд, Д. М. (2011). Пищевые лиганды арилуглеводородного рецептора оказывают противовоспалительное и иммунорегуляторное действие на мышиные дендритные клетки. Токсикол. науч. 124, 327–338. doi: 10.1093/toxsci/kfr249

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кэмерон, А. Р., Моррисон, В.Л., Левин Д., Мохан М., Фортит С., Билл С. и соавт. (2016). Противовоспалительные эффекты метформина независимо от диабета. Обр. Рез. 119, 652–665. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308445

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Червенка И., Агудело Л.З. и Руас Дж.Л. (2017). Кинуренины: метаболиты триптофана при физических нагрузках, воспалении и психическом здоровье. Наука 357:eaaf9794. doi: 10.1126/science.aaf9794

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чанг, С.С., Хан, Ф.А., Мильштейн, М.Б., Толман, А.В., Бенедетти, А., Старке, Дж.Р., и соавт. (2014). Исходы лечения туберкулезного менингита у детей: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Заражение. Дис. 14, 947–957. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70852-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chyan, Y.J., Poeggeler, B., Omar, R.A., Chain, D.G., Frangione, B., Ghiso, J., et al. (1999). Мощные нейропротекторные свойства против бета-амилоида болезни Альцгеймера благодаря эндогенной индольной структуре, родственной мелатонину, индол-3-пропионовой кислоте. Дж. Биол. хим. 274, 21937–21942. doi: 10.1074/jbc.274.31.21937

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Collins, J.M., Siddiqa, A., Jones, D.P., Liu, K., Kempker, R.R., Nizam, A., et al. (2020). Катаболизм триптофана отражает активность заболевания при туберкулезе человека. JCI Insight 5:e137131. doi: 10.1172/jci.insight.137131

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвис, А., Мейнджес, Г.и Уилкинсон, Р. Дж. (2018). Лечение туберкулезного менингита и его осложнений у взрослых. Курс. Обращаться. Комплектация Нейрол. 20:5. doi: 10.1007/s11940-018-0490-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвис, А. Г., Ролвинк, Великобритания, Пруст, А., Фигаджи, А. А., и Уилкинсон, Р. Дж. (2019). Патогенез туберкулезного менингита. Дж. Лейкок. биол. 105, 267–280. doi: 10.1002/jlb.Mr0318-102r

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

де Мелло, В.Д., Паананен Дж., Линдстром Дж., Ланкинен М.А., Ши Л., Куусисто Дж. и соавт. (2017). Индолпропионовая кислота и новые метаболиты липидов связаны с более низким риском развития диабета 2 типа в финском исследовании профилактики диабета. науч. Респ. 7:46337. дои: 10.1038/srep46337

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дхиман, Р., Индрамохан, М., Барнс, П.Ф., Наяк, Р.К., Пайдипалли, П., Рао, Л.В., и соавт. (2009). IL-22, продуцируемый NK-клетками человека, ингибирует рост Mycobacterium tuberculosis путем усиления слияния фаголизосом. Дж. Иммунол. 183, 6639–6645. doi: 10.4049/jimmunol.0

7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Додд, Д., Спитцер, М. Х., Ван Треурен, В., Меррилл, Б. Д., Хрыковян, А. Дж., Хиггинботтом, С. К., и соавт. (2017). Кишечный бактериальный путь метаболизирует ароматические аминокислоты в девять циркулирующих метаболитов. Природа 551, 648–652. doi: 10.1038/nature24661

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гао, Дж., Xu, K., Liu, H., Liu, G., Bai, M., Peng, C., et al. (2018). Влияние кишечной микробиоты на кишечный иммунитет, опосредованное метаболизмом триптофана. Фронт. Клетка. Заразить. микробиол. 8:13. doi: 10.3389/fcimb.2018.00013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Gautam, U.S., Foreman, T.W., Bucsan, A.N., Veatch, A.V., Alvarez, X., Adekambi, T., et al. (2018). Ингибирование катаболизма триптофана in vivo реорганизует туберкулему и усиливает иммунно-опосредованный контроль Mycobacterium tuberculosis . Проц. Натл. акад. науч. США 115, E62–E71. doi: 10.1073/pnas.1711373114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гопал П., Нарти В., Рагунатан П., Сарати Дж., Кая Ф., Йи М. и др. (2017). Пиразиновая кислота ингибирует биосинтез кофермента а микобактерий, связываясь с аспартатдекарбоксилазой panD. Заражение АКС. Дис. 3, 807–819. doi: 10.1021/acsinfecdis.7b00079

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гопал, П., Sarathy, J.P., Yee, M., Ragunathan, P., Shin, J., Bhushan, S., et al. (2020). Пиразинамид запускает деградацию своей целевой аспартадекарбоксилазы. Нац. коммун. 11:1661. doi: 10.1038/s41467-020-15516-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хван, И. К., Ю, К. Ю., Ли, Х., Пак, О. К., Ли, Ч. Х., Чой, Дж. Х., и соавт. (2009). Индол-3-пропионовая кислота ослабляет повреждение нейронов и окислительный стресс в ишемизированном гиппокампе. Дж.Неврологи. Рез. 87, 2126–2137. doi: 10.1002/jnr.22030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джейн, С.К., Тобин, Д.М., Такер, Э.В., Венкетараман, В., Ордонез, А.А., Джаяшанкар, Л., и соавт. (2018). Туберкулезный менингит: дорожная карта для продвижения фундаментальных и трансляционных исследований. Нац. Иммунол. 19, 521–525. doi: 10.1038/s41590-018-0119-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джоти Х., Уильямс Г., Рис, округ Колумбия, и Мюррей, К.В. (2013). «Правило трех» для открытия лекарств на основе фрагментов: где мы сейчас? Нац. Преподобный Друг Дисков. 12, 644–645. дои: 10.1038/nrd3926-c1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хименес-Корона, М.Э., Крус-Херверт, Л.П., Гарсия-гарсия, Л., Феррейра-рейес, Л., Дельгадо-санчес, Г., Бобадилья-дель-валье, М., и др. (2013). Ассоциация диабета и туберкулеза: влияние на результаты лечения и после лечения. Дж. Торакс 68, 214–220. doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-201756

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Калита, Дж., Мисра, Великобритания, и Дубей, А.К. (2019). Роль окислительного стресса в Туберкулезный менингит : клинико-рентгенологическая корреляция. Дж. Мол. Неврологи. 68, 287–294. doi: 10.1007/s12031-019-01304-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Карбовник, М., Рейтер, Р. Дж., Гарсия, Дж.Дж., Кабрера Дж., Буркхардт С., Осуна С. и соавт. (2001). Индол-3-пропионовая кислота, молекула, родственная мелатонину, защищает микросомальные мембраны печени от окислительного повреждения, вызванного железом: значение для уменьшения рака. Дж. Сотовый. Биохим. 81, 507–513. doi: 10.1002/1097-4644(20010601)81:3<507::aid-jcb1064>3.0.co;2-m

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Карбовник М., Стасяк М., Зигмунт А., Засада К. и Левински А. (2006). Защитные эффекты мелатонина и индол-3-пропионовой кислоты против перекисного окисления липидов, вызванного броматом калия в почках крыс. Клеточная биохимия. Функц. 24, 483–489. doi: 10.1002/cbf.1321

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кеннеди, Э. А., Кинг, К. Ю., и Болдридж, М. Т. (2018). Модели микробиоты мышей: сравнение стерильных мышей и лечения антибиотиками в качестве инструментов для модификации кишечных бактерий. Фронт. Физиол. 9:1534. doi: 10.3389/fphys.2018.01534

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким, Дж. Т., Ким, С. С., Джун, Д.W., Hwang, Y.H., Park, W.-H., Pak, Y.K., et al. (2013). Трансактивирующая активность арилуглеводородных рецепторов в сыворотке повышена у пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. J. Diabetes Investig. 4, 483–491. doi: 10.1111/jdi.12081

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kroesen, V.M., Gröschel, M.I., Martinson, N., Zumla, A., Maeurer, M., van der Werf, T.S., et al. (2017). Нестероидные противовоспалительные препараты в качестве направленной терапии туберкулеза: систематический обзор. Фронт. Иммунол. 8:772. doi: 10.3389/fimmu.2017.00772

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Куек, Т., Касселла, Э., Холлер, Дж., Ким, Б., и Бениас, П. Д. (2018). Арилуглеводородный рецептор и гамма-интерферон генерируют противовирусные состояния посредством репрессии транскрипции. eLife 7:e38867. doi: 10.7554/eLife.38867

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кумар, Н. П., Шридхар, Р., Бануреха, В.V., Jawahar, M.S., Fay, M.P., Nutman, T.B., et al. (2013). Сахарный диабет 2 типа, совпадающий с туберкулезом легких, связан с повышенным системным типом 1, типом 17 и другими провоспалительными цитокинами. Энн. Являюсь. Торак. соц. 10, 441–449. doi: 10.1513/AnnalsATS.201305-112OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lai, R.P.J., Meintjes, G., Wilkinson, K.A., Graham, C.M., Marais, S., Van der Plas, H., et al. (2015). Воспалительный синдром восстановления иммунитета, связанный с ВИЧ-туберкулезом, характеризуется передачей сигналов толл-подобных рецепторов и инфламмасом. Нац. коммун. 6:8451. doi: 10.1038/ncomms9451

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ларсен, Н., Вогенсен, Ф.К., ван ден Берг, Ф.В., Нильсен, Д.С., Андреасен, А.С., Педерсен, Б.К., и соавт. (2010). Микробиота кишечника у взрослых людей с диабетом 2 типа отличается от таковой у взрослых без диабета. PLoS One 5:e9085. doi: 10.1371/journal.pone.0009085

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Х.K., Park, W.H., Kang, Y.C., Kang, S., Im, S., Park, S., et al. (2020). Биомаркеры сыворотки из клеточных анализов для AhRL и MIS убедительно предсказали будущее развитие диабета в большом проспективном исследовании на уровне сообщества в Корее. науч. Респ. 10:6339. doi: 10.1038/s41598-020-62550-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мэтр, М., Кляйн, К., Патте-Менсах, К., и Менса-няган, А.Г. (2020). Метаболиты триптофана модифицируют деградацию пептида Aβ в головном мозге: роль в развитии болезни Альцгеймера? Прог.Нейробиол. 190:101800. doi: 10.1016/j.pneurobio.2020.101800

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Maneechotesuwan, K., Supawita, S., Kasetsinsombat, K., Wongkajornsilp, A., и Barnes, P.J. (2008). Активность индоламин-2,3-диоксигеназы в мокроте повышается при астматических заболеваниях дыхательных путей при использовании ингаляционных кортикостероидов. J. Аллергическая клиника. Иммунол. 121, 43–50. doi: 10.1016/j.jaci.2007.10.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартенс, Г.В., Арикан, М.К., Ли, Дж., Рен, Ф., Грейнер, Д., и Корнфельд, Х. (2007). Восприимчивость к туберкулезу мышей с диабетом. утра. Дж. Дыхание. Ячейка Мол. биол. 37, 518–524. doi: 10.1165/rcmb.2006-0478OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Матипа, М. Г., и Танша, М. С. (2017). Пробиотическая инженерия: к разработке надежных пробиотических штаммов с улучшенными функциональными свойствами и для целенаправленного контроля кишечных патогенов. Патог кишечника. 9:28. doi: 10.1186/s13099-017-0178-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мехра, С., Альварес, X., Дидье, П.Дж., Дойл, Л.А., Бланшар, Дж.Л., Лакнер, А.А., и соавт. (2013). Гранулема коррелирует с защитой от туберкулеза и механизмами иммуномодуляции Mycobacterium tuberculosis . Дж. Заражение. Дис. 207, 1115–1127. doi: 10.1093/infdis/jis778

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мейнтьес, Г., Stek, C., Blumenthal, L., Thienemann, F., Schutz, C., Buyze, J., et al. (2018). Преднизолон для профилактики парадоксального туберкулеза, связанного с ВСВИ. Н. англ. Дж. Мед. 379, 1915–1925 гг. дои: 10.1056/NEJMoa1800762

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мемари, Б., Бутье, М., Димитров, В., Уэллетт, М., Бер, М.А., Фриц, Дж.Х., и соавт. (2015). Вовлечение арилуглеводородного рецептора в макрофаги, инфицированные Mycobacterium tuberculosis , оказывает плейотропное действие на передачу сигналов врожденного иммунитета. Дж. Иммунол. 195, 4479–4491. doi: 10.4049/jimmunol.1501141

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мильштейн, А., Колозимо, Д. А., и Брэди, С. Ф. (2018). Доступ к биоактивным натуральным продуктам микробиома человека. Микроб-хозяин клетки 23, 725–736. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Моура-Алвес, П., Фаэ, К., Хутуйс, Э., Дорхой, А., Кройхвиг, А., Furkert, J., et al. (2014). Восприятие AhR бактериальных пигментов регулирует антибактериальную защиту. Природа 512, 387–392. doi: 10.1038/nature13684

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Naidoo, C.C., Nyawo, G.R., Wu, B.G., Walzl, G., Warren, R.M., Segal, L.N., et al. (2019). Микробиом и туберкулез: современное состояние, потенциальные применения и определение программы клинических исследований. Ланцет Респир. Мед. 7, 892–906. дои: 10.1016/с2213-2600(18)30501-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Negatu, D.A., Liu, J.J.J., Zimmerman, M., Kaya, F., Dartois, V., Aldrich, C.C., et al. (2018). Скрининг библиотеки фрагментов цельных клеток идентифицирует метаболит кишечной микробиоты индолпропионовую кислоту как противотуберкулезный препарат. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, e01571–e01617. doi: 10.1128/AAC.01571-17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Негату, Д.A., Yamada, Y., Xi, Y., Go, M.L., Zimmerman, M., Ganapathy, U., et al. (2019). Метаболит кишечной микробиоты индолпропионовая кислота нацелен на биосинтез триптофана в Mycobacterium tuberculosis . mBio 10, e02781–e02818. doi: 10.1128/mBio.02781-18

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нгуен, Д. Т., Агарвал, С., и Грависс, Э. А. (2019). Тенденции туберкулезного менингита и связанной с ним смертности в Техасе, 2010–2017 гг., большой популяционный анализ. PLoS One 14:e0212729. doi: 10.1371/journal.pone.0212729

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Платтен, М., Ноллен, Э.А.А., Рериг, У.Ф., Фалларино, Ф., и Опиц, К.А. (2019). Метаболизм триптофана как общая терапевтическая мишень при раке, нейродегенерации и других заболеваниях. Нац. Преподобный Друг Дисков. 18, 379–401. doi: 10.1038/s41573-019-0016-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Придо, Б., Виа, Л.Е., Циммерман, М.Д., Юм, С., Сарати, Дж., О’Брайен, П., и соавт. (2015). Связь между стерилизующей активностью и распределением лекарств в очагах туберкулеза. Нац. Мед. 21, 1223–1227. doi: 10.1038/nm.3937

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Puyskens, A., Stinn, A., van der Vaart, M., Kreuchwig, A., Protze, J., Pei, G., et al. (2019). Модуляция арильных углеводородных рецепторов противотуберкулезными препаратами ухудшает защиту хозяина и результаты лечения. Микроб-хозяин клетки 27:238.e7–248.e7. doi: 10.1016/j.chom.2019.12.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рока, Ф.Дж., и Рамакришнан, Л. (2013). TNF дважды опосредует устойчивость и восприимчивость к микобактериям через митохондриальные активные формы кислорода. сотовый 153, 521–534. doi: 10.1016/j.cell.2013.03.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рок, Р. Б., Олин, М., Бейкер, К. А., Молитор, Т.В., и Петерсон, П.К. (2008). Туберкулез центральной нервной системы: патогенез и клинические аспекты. клин. микробиол. Ред. 21, 243–261. doi: 10.1128/CMR.00042-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ро, Э., Квак, С.Х., Юнг, Х.С., Чо, Ю.М., Пак, Ю.К., Парк, К.С., и соавт. (2015). Активность лиганда арилуглеводородного рецептора в сыворотке связана с резистентностью к инсулину и, как следствие, с диабетом 2 типа. Акта Диабетол. 52, 489–495. doi: 10.1007/s00592-014-0674-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rohlwink, U.K., Figaji, A., Wilkinson, K.A., Horswell, S., Sesay, A.K., Deffur, A., et al. (2019). Туберкулезный менингит у детей характеризуется компартментализованными иммунными реакциями и нейроэкзитотоксичностью. Нац. коммун. 10:3767. doi: 10.1038/s41467-019-11783-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ротхаммер, В., Mascanfroni, I.D., Bunse, L., Takenaka, M.C., Kenison, J.E., Mayo, L., et al. (2016). Интерфероны типа I и микробные метаболиты триптофана модулируют активность астроцитов и воспаление центральной нервной системы через рецептор арильных углеводородов. Нац. Мед. 22, 586–597. doi: 10.1038/nm.4106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schutz, C., Davis, A.G., Sossen, B., Lai, R.P., Ntsekhe, M., Harley, Y.X., et al. (2018). Кортикостероиды в качестве дополнения к терапии туберкулеза. Эксперт Respir. Respir. Мед. 12, 881–891. дои: 10.1080/17476348.2018.1515628

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Scriba, T.J., Kalsdorf, B., Abrahams, D.A., Isaacs, F., Hofmeister, J., Black, G., et al. (2008). Отдельные, специфические субпопуляции CD4+ Т-клеток, продуцирующие IL-17 и IL-22, способствуют антимикобактериальному иммунному ответу человека. Дж. Иммунол. 180, 1962–1970 гг. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1962

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Серети, И.(2020). Воспалительный синдром восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции: за гранью того, что кажется на первый взгляд. Верх. Антивир. Мед. 27, 106–111.

Реферат PubMed | Академия Google

Шен Х. и Чен З. В. (2018). Решающие роли цитокинов/сигнальных путей, связанных с Th27, в инфекции M.tuberculosis . Сотовый. Мол. Иммунол. 15, 216–225. doi: 10.1038/cmi.2017.128

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шринивасан, К.и Рамарао, П. (2007). Животные модели в исследованиях диабета 2 типа: обзор. Indian J. Med. Рез. 125, 451–472.

Реферат PubMed | Академия Google

Стокингер, Б., Ди Мелио, П., Гиалитакис, М., и Дуарте, Дж. Х. (2014). Рецептор арильных углеводородов: многозадачность в иммунной системе. Анну. Преподобный Иммунол. 32, 403–432. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120245

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Туонг, Н.Т. Т. и Туэйтс, Г. Э. (2017). Связанное с лечением воспалительное ухудшение туберкулезного менингита: раскрытие парадокса. Дж. Заражение. 215, 665–667. doi: 10.1093/infdis/jiw565

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Thwaites, G.E., Bang, N.D., Dung, N.H., Quy, H.T., Oanh, D.T.T., Thoa, N.T.C., et al. (2004). Дексаметазон для лечения туберкулезного менингита у подростков и взрослых. Н. англ. Дж. Мед. 351, 1741–1751.дои: 10.1056/NEJMoa040573

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Thwaites, G., Chau, T.T.H., Mai, N.T.H., Drobniewski, F., McAdam, K., and Farrar, J. (2000). Туберкулезный менингит. Дж. Нейрол. Нейрохирург. Психиатрия 68, 289–299. doi: 10.1136/jnnp.68.3.289

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ценова Л., Харбачевский Р., Морейра А.Л., Эллисон Э., Далеманс В., Олдерсон М.Р. и соавт. (2006).Оценка полипротеиновой вакцины Mtb72F на модели туберкулезного менингита у кроликов. Заразить. Иммун. 74, 2392–2401. doi: 10.1128/iai.74.4.2392-2401.2006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Tucker, E.W., Pokkali, S., Zhang, Z., Demarco, V.P., Klunk, M., Smith, E.S., et al. (2016). Активация микроглии в детской модели туберкулезного менингита у кроликов. Дис. Модель. мех. 9, 1497–1506. doi: 10.1242/dmm.027326

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Туомайнен, М., Lindström, J., Lehtonen, M., Auriola, S., Pihlajamäki, J., Peltonen, M., et al. (2018). Связь сывороточной индолпропионовой кислоты, метаболита кишечной микробиоты, с диабетом 2 типа и вялотекущим воспалением у лиц с высоким риском. Нутр. Диабет 8:35. doi: 10.1038/s41387-018-0046-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Умемура М., Яхаги А., Хамада С., Бегум М. Д., Ватанабэ Х., Каваками К. и др. (2007). IL-17-опосредованная регуляция врожденного и приобретенного иммунного ответа против легочной инфекции Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin. Дж. Иммунол. 178, 3786–3796. doi: 10.4049/jиммунол.178.6.3786

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Валлерског, Т., Мартенс, Г.В., и Корнфельд, Х. (2010). У мышей с диабетом наблюдается отсроченный адаптивный иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis . Дж. Иммунол. 184, 6275–6782. doi: 10.4049/jimmunol.1000304

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

ван Лаарховен А., Дайан С., Агирре-Гамбоа Р., Авила-пачеко, Дж., Рикано-понсе, И., Рузен, С., и соавт. (2018). Церебральный метаболизм триптофана и исход туберкулезного менингита: обсервационное когортное исследование. Ланцет Заражение. Дис. 18, 526–535. дои: 10.1016/S1473-3099(18)30053-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Veldhoen, M., Hirota, K., Westendorf, A.M., Buer, J., Dumoutier, L., Renauld, J.C., et al. (2008). Рецептор арильного углеводорода связывает аутоиммунитет, опосредованный клетками Th27, с токсинами окружающей среды. Природа 453, 106–109. doi: 10.1038/nature06881

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уокер, Н. Ф., Стек, К., Вассерман, С., Уилкинсон, Р. Дж., и Мейнджес, Г. (2018). Воспалительный синдром восстановления иммунитета, связанный с туберкулезом: последние достижения в клинических исследованиях и исследованиях патогенеза. Курс. мнение ВИЧ СПИД 13, 512–521. doi: 10.1097/COH.0000000000000502

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, К., Xu, C.X., Krager, S.L., Bottum, K.M., Liao, D.F., and Tischkau, S.A. (2011). Дефицит арильных углеводородных рецепторов повышает чувствительность к инсулину и снижает активность пути PPAR-α у мышей. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 119, 1739–1744 гг. doi: 10.1289/ehp.1103593

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wellington, S., Nag, P.P., Michalska, K., Johnston, S.E., Jedrzejczak, R.P., Kaushik, V.K., et al. (2017). Низкомолекулярный аллостерический ингибитор триптофансинтазы Mycobacterium tuberculosis . Нац. хим. биол. 13, 943–950. doi: 10.1038/nchembio.2420

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

ВОЗ (2019 г.). Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом, 2019 г. . Женева: Лицензия Всемирной организации здравоохранения: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

Академия Google

Wikoff, W.R., Anfora, A.T., Liu, J., Schultz, P.G., Lesley, S.A., Peters, E.C., et al. (2009). Метаболомический анализ показывает сильное влияние микрофлоры кишечника на метаболиты крови млекопитающих. Проц. Натл. акад. науч. США 106, 3698–3703. doi: 10.1073/pnas.0812874106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wilkinson, R.J., Rohlwink, U., Misra, U.K., van Crevel, R., Mai, N.T.H., Dooley, K.E., et al. (2017). Туберкулезный менингит. Нац. Преподобный Нейрол. 13, 581–598. doi: 10.1038/nrneurol.2017.120

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Исирейли М., Такэсита К., Сайто С., Мурохара Т.и Нива, Т. (2017). Индол-3-пропионовая кислота подавляет индоксилсульфат-индуцированную экспрессию фиброзных и воспалительных генов в клетках проксимальных канальцев. Nagoya J. Med. науч. 79, 477–486. doi: 10.18999/nagjms.79.4.477

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Янг, С. Н., Андерсон, Г. М., Готье, С., и Парди, В. К. (1980). Происхождение индолуксусной кислоты и индолпропионовой кислоты в спинномозговой жидкости крысы и человека. Дж. Нейрохим. 34, 1087–1092.doi: 10.1111/j.1471-4159.1980.tb09944.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зеланте, Т., Яннитти, Р.Г., Кунья, К., Де Лука, А., Джованнини, Г., Пьерачини, Г., и др. (2013). Катаболиты триптофана из микробиоты взаимодействуют с арильными углеводородными рецепторами и уравновешивают реактивность слизистой оболочки через интерлейкин-22. Иммунитет 39, 372–385. doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, М.и He, JQ (2020). Влияние метформина на заболеваемость туберкулезом и клинические исходы у пациентов с диабетом: систематический обзор и метаанализ. евро. Дж. Клин. Фармакол. 76, 149–159. doi: 10.1007/s00228-019-02786-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Zhang, Y.J., Reddy, M.C., Ioerger, T.R., Rothchild, A.C., Dartois, V., Schuster, B.M., et al. (2013). Биосинтез триптофана защищает микобактерии от гибели, опосредованной Т-клетками CD4. Сотовый 155, 1296–1308. doi: 10.1016/j.cell.2013.10.045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжэн, К., Ху, М., и Гао, Ф. (2017). Диабет и туберкулез легких: глобальный обзор с особым вниманием к ситуации в азиатских странах с высоким бременем ТБ-СД. Глоб. Health Action 10, 1–11. дои: 10.1080/16549716.2016.1264702

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Необычное производство Щелкунчика прибывает в исторический Комфорт, Техас

В эти праздничные дни балетная труппа предлагает новый взгляд на классический мюзикл Щелкунчик в Комфорте в эти выходные.Эй Джей Гарсия-Рамо из Ventana Ballet сказал, что этот спектакль будет отличаться от традиционных версий по нескольким параметрам, начиная с музыки.

«Музыка, которую мы используем… они придерживались оригинальной партитуры Чайковского, но она была переработана для Дюка Эллингтона и Билли Стрейхорна», — сказал Гарсиа-Рамо. «Так что это своего рода джазовая смесь того, что мы традиционно знаем как Щелкунчик музыки».

Фото Фарида Зарринабади, предоставлено Ventana Ballet

/

Артисты балета Вентана

А технически это комбинация рассказа Чайковского и еще одного под названием Песня часовщика .

Песня часовщика – это, как мы это называем, джазовое и захватывающее переосмысление Щелкунчик . В общем, мы берем некоторые элементы из традиционного балета Щелкунчик , а также некоторые элементы из рассказа Э.Т.А. Гофмана, — сказала она.

Кроме того, в этой постановке есть то, что делают немногие: она интерактивна.

«В Акте I вместо того, чтобы зрители смотрели сцену вечеринки, мы фактически приглашаем их на вечеринку с нами.У нас есть коктейли для публики, — сказал Гарсия-Рамо. «Это танец под это джазовое исполнение и, возможно, немного свинга здесь и там. А затем у нас будут небольшие всплывающие виньетки от некоторых исполнителей, прежде чем пригласить всех в зал для второго акта».

Местом проведения является историческое здание Ingenhuett на Хай-стрит, где производство будет продолжаться в несколько более традиционной манере.

”Танцы кукол, знакомые людям по классическому балету и затем, конечно же, танец Снежной Королевы и самого Щелкунчика и Феи Драже станет отличным способом как бы завершить мероприятие перед зрителями вернется на Хай-стрит, — сказал Гарсия-Рамо.

В субботу вечером два представления, одно в 17:00. и еще один в 19:00, и вы можете найти билеты здесь.

Некоторых исполнителей, показанных в этом видео, не будет на представлении «Комфорт».

Промо-трейлер песни часовщика 2021

Танец Облигато в новой пьесе в Центре «Железные цветы», необычная постановка самого себя, сочетающая в себе искусство, во втором предложении Бибермана

Библиотека Конгресса предоставляет доступ к этим материалам в образовательных и исследовательских целях и не дает никаких гарантий в отношении их использования в других целях.Письменное разрешение владельцев авторских прав и/или других правообладателей (например, обладателей прав на публичное использование и/или неприкосновенность частной жизни) требуется для распространения, воспроизведения или иного использования охраняемых объектов, помимо разрешенного добросовестным использованием или другими установленными законом исключениями. Может существовать контент, защищенный как «работа по найму» (авторские права могут принадлежать стороне, заказавшей оригинальную работу) и/или в соответствии с законами об авторском праве или смежных правах других стран.

Ответственность за независимую юридическую оценку предмета и получение любого необходимого разрешения в конечном итоге лежит на лицах, желающих использовать предмет.Пользователи должны обращаться к библиографической информации, которая сопровождает каждый пункт для получения конкретной информации. Эти данные каталога содержат известные Библиотеке Конгресса сведения о соответствующих предметах и ​​могут помочь пользователям в независимой оценке правового статуса этих предметов в отношении их желаемого использования.

Элементы, включенные сюда с разрешения правообладателей, указаны как таковые в библиографической записи для каждого элемента.

В некоторых случаях Библиотека не смогла определить возможного правообладателя и решила разместить некоторые из этих элементов в Интернете в качестве добросовестного использования исключительно в некоммерческих образовательных целях.Библиотека Конгресса хотела бы узнать больше об этих материалах и хотела бы получить известия от отдельных лиц или учреждений, которые располагают какой-либо дополнительной информацией или знают об их истории. Пожалуйста, обращайтесь:  Читальный зал исполнительского искусства.

Предлагаемая кредитная линия: Библиотека Конгресса, Музыкальный отдел.

Необычное сотрудничество приносит пользу последней постановке оперного театра Уотервилля

ВАТЕРВИЛЬ — Необычное партнерство, связанное с растущей областью 3D-печати, способствовало запуску в эти выходные последней постановки, организованной Оперным театром Уотервилля.

Премьера спектакля «Подсказка» состоялась в пятницу, и для тех, кто знаком с настольной игрой, на которой основан спектакль, необходимо раскрыть тайну убийства, включая использованное орудие убийства.

Подлый акт был совершен с использованием револьвера, гаечного ключа или подсвечника? Может, свинцовая трубка или кинжал? Возможно веревка? Как бы то ни было, Оперному театру нужно было создать оружие для представлений, и продюсеры обратились к 3D-печати как к новому способу его изготовления.

Реквизит для спектакля «Подсказка» ждут, чтобы их забрали сотрудники Оперного театра Уотервилля.27 лет в Общественном колледже Кеннебек-Вэлли в Фэрфилде. Майкл Г. Симанс/Morning Sentinel

Исполнительный директор оперного театра

Мишель Суит сказала, что ее команда изначально работала с Waterville Creates для нужд 3D-печати, но им требовалось более крупное оборудование. Поэтому Серена Сэнборн, координатор по образованию и связям с общественностью Оперного театра, обратилась в Общественный колледж Кеннебек-Вэлли.

Стивен ЛаРошель — директор библиотечных служб KVCC и консультант факультета клуба 3D-печати колледжа.Ему пришлось работать с членами клуба над созданием оружия, которое исполнители используют в пьесе.

3D-принтеры

используют компьютерный дизайн для создания трехмерных объектов из различных материалов. ЛаРошель сказал, что около пяти лет назад к нему обратились с просьбой рассмотреть возможность включения 3D-печати в две школьные библиотеки из-за необходимости ее включения в учебную программу.

Сейчас у KVCC около 30 принтеров, примерно 20 из них в библиотеках. По словам ЛаРошеля, большинство их принтеров меньшего размера и стоят по 300 долларов каждый, но у них есть пара более крупных принтеров по 3000 долларов каждый.

Актер Пол Херард держит бутафорский пистолет в четверг во время генеральной репетиции постановки оперного театра Уотервилля «Подсказка». Пистолет был изготовлен клубом 3D-печати в общественном колледже Кеннебек-Вэлли в Фэрфилде. Майкл Г. Симанс/Morning Sentinel

Он подал заявку и получил более полудюжины грантов на покупку оборудования. Фонд семьи Перлофф и Консорциум космических грантов штата Мэн были источником большей части финансирования.

В мае 2020 года клуб изготовил лицевые щитки для медицинских работников, оказывающих помощь постоянно растущему числу пациентов с COVID-19.

Школьный полиграфический клуб состоит из студентов, преподавателей, учителей начальных и старших классов, а также обычных людей, интересующихся 3D-печатью. Все учащиеся могут использовать принтеры после того, как они прошли обучение.

Лиз Шапиро, руководитель производства Оперного театра, объяснила, что «Улике» нужен был реалистичный реквизит, и съемочная группа решила, что 3D-печать — лучший способ добиться желаемого вида.

Будущие постановки могут использовать костюмы и детали декораций, созданные на 3D-принтерах, сказала она, отметив, что это «форма искусства, которая становится все более популярной».

«Подсказка» продлится до 21 ноября. Спектакли будут проходить по пятницам и субботам с 19:30. Утренники в 14:30. по воскресеньям.


Неверное имя пользователя/пароль.

Пожалуйста, проверьте свою электронную почту, чтобы подтвердить и завершить регистрацию.

Используйте форму ниже, чтобы сбросить пароль.Когда вы отправите адрес электронной почты своей учетной записи, мы отправим электронное письмо с кодом сброса.

» Предыдущий

По мере роста бездомности в Огасте чиновники ищут решения

Следующий »

Энн П. Хаммонд, 85 лет, была педагогом, авантюристкой, поэтессой.

Похожие истории

Необычных постановок | Постановка Шекспира

Помимо обычных записей отдельных исторических постановок, существуют многочисленные образы, взаимодействующие с интерпретациями живых сцен, освещающими пути.Этот выбор сопоставляет характерные изображения, иногда включенные в предыдущие разделы, иногда нет. Например, художники могут придумывать творческие постановки, способные и даже фактически превращенные в живые постановки, такие как изображения сцены, воспевающей видение на смертном одре королевы Катерины Арагонской в ​​ году Генрихом VIII году, которое прогрессирует от Блейка до Фюзели и реализации Чарльзом Кемблом их концепция в его постановке пьесы, которая в конечном итоге должна была включить юную Эллен Терри в роли одного из ангелов в ее возрождении.Более того, есть последовательности паттернов, выходящие за рамки соображений уникальной драматической композиции, определяющие постоянство удачных сценических мотивов у Шекспира, вызывающие сравнение в пределах диапазона этих паттернов. Еще одним источником производственного материала могут быть мотивы, импортированные от неанглоязычных исполнителей, например, из Франции и Германии. Есть также отличительные версии от других СМИ.

В этом ключе следующие изображения сгруппированы таким образом, чтобы способствовать критическому сравнению и анализу, относящемуся к интерпретации пьес на сцене и вне ее.Они вполне могут предложить варианты для исследований и анализа. Основные группы по порядку:

  • Изображения и продукция Макбет
  • Изображения и постановка Король Лир
  • Ричард III — исторический костюм
  • Генрих VIII — исторический костюм
  • Дураки, в том числе Фальстаф
  • Развитие женских ролей Шекспира
  • Продуманные постановки, такие как «Сон в летнюю ночь» Рейнхардта и другие известные кино- и телевизионные версии
  • Сцены возможных постановок Джона Гилберта для Генриха VI в редакции Джона Стонтона (1859)
  • Три версии сцены из Тита Андроника
  • Серия Гамлетов
  • Современные личности, имеющие отношение к шекспировской сцене
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.